黎明現象

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「黎明現象」是指糖尿病或糖尿病前期患者在清晨時段（通常在凌晨 3:00 至上午 8:00 之間）經歷高血糖的現象。 這種現象通常發生在沒有先前夜間低血糖的情況下。黎明現象相當普遍，影響了 54% 的第 1 型糖尿病患者、55% 的第 2 型糖尿病患者，以及約 30% 的糖尿病前期或胰島素阻抗患者。 研究顯示，有黎明現象的糖尿病患者比沒有黎明現象的患者預後較差，全因死亡率也較高。

黎明現象的病理生理學

黎明現象的發生可能與多種荷爾蒙在接近清晨時段上升有關。 在一整天中，肝臟的葡萄糖代謝會波動，在清晨時段，肝醣分解和糖質新生作用會增加。 對於沒有糖尿病的人來說，胰島素濃度在夜間會保持穩定和一致，在黎明前會短暫略微增加。 這種胰島素的增加會抑制肝醣分解和糖質新生，從而防止高血糖。 但在缺乏足夠胰島素的情況下，就會導致高血糖。

此外，皮質醇和生長激素在夜間會逐漸上升，尤其是在接近清晨時段。 這種情況是正常的，每個人都會發生，對大多數人來說，身體會自行處理。 對於有胰島素阻抗、糖尿病前期或糖尿病的人來說，身體無法彌補荷爾蒙的飆升，導致血糖飆升和高血糖。

分子晝夜節律受到干擾與第 2 型糖尿病的黎明現象有關。 研究顯示，黎明現象與睡眠品質差密切相關。 此外，遺傳因素可能也參與其中：在睡眠品質差的糖尿病患者周邊白血球中，晝夜節律鐘基因的 mRNA 表達會減弱，尤其是 BMAL1 和 PER1 基因。 這些發現可能有助於了解黎明現象的新病理生理機制，並找到治療和管理第 2 型糖尿病的新目標。 另一項研究發現，rev-erbα 和 rev-erbβ 基因的時間表達改變也可能解釋黎明現象。

藥物療法

• 口服藥物： 通常無法充分控制黎明現象，即使合併使用也一樣。 SU類藥物雖然可以降低血糖，但如果增加劑量來應對黎明現象的高血糖，可能會在下午或晚上造成低血糖的風險。 腸泌素藥物可以改善餐後血糖，但對黎明現象較沒有幫助。 然而，最近一項研究發現，與SU藥物相比，Acarbose 有助於治療黎明現象。
• 胰島素治療： 最佳的胰島素治療方案至關重要，必須根據每個患者的個別情況進行調整，黎明現象會影響胰島素的種類和給藥方式的選擇。 持續性胰島素輸注似乎優於長效胰島素製劑，因為它可以在清晨時段提供追加劑量。 基礎胰島素的給藥可以透過「抑制肝臟葡萄糖生成和脂肪分解」來消除黎明現象，並且是一種「有效的治療方法，因為它模仿了正常非糖尿病患者體內葡萄糖恆定的生理機制」。 研究指出，glargine U-300 (Lantus XR) 可能比glarbine U-100 生物相似藥 (insulin glargine BS injection) 更適合作為長效胰島素，因為它較不容易誘發皮質醇分泌。

非藥物療法：

• 飲食調整： 研究顯示，飲食干預有助於將黎明現象的影響降到最低。 例如，晚餐時攝取較高比例的蛋白質 (相較碳水化合物)，以及規律吃早餐，都可以減少胰島素拮抗激素的分泌。
  • 晚餐時間和份量： 晚上較晚吃大餐意味著帶著已經較高的血糖上床睡覺，會「加劇黎明現象」(尤其是如果患者沒有接受足夠的藥物治療時)。 另一方面，在晚上較早的時候吃小餐，或接受足夠的治療來抵消那餐的影響，血糖的自然上升就會從一個較低的點開始。
  • 早餐內容： 對於有黎明現象的人來說，早餐最好選擇低碳水化合物和低糖的食物。 穀物、燕麥粥和柳橙汁是傳統的早餐食品，但對於葡萄糖機制受損的人來說，它們可能不是最好的選擇，因為這種情況會加劇黎明現象。
• 運動： 運動也有助於控制黎明現象。
  • 運動時間： 早餐前運動可能會有幫助，因為這樣可以利用一些循環中的葡萄糖。 它還可以增強人們對胰島素的敏感性。 然而，飯後運動「有助於燃燒葡萄糖」，也很有價值。
  • 運動頻率： 最重要的是糖尿病患者要養成運動的習慣。 選擇一個在你的日常生活中合理的時間，並盡可能地去做。

結論：

控制黎明現象是整體糖尿病管理的重要部分。一個由糖尿病衛教師、營養師和臨床醫師組成的多學科團隊合作，可能會產生最好的結果。團隊成員之間的溝通對於協調策略非常重要，這些策略包括生活方式的改變、疾病的自我監測和藥物調整。

Reference :

Awakening to the Dawn Phenomenon in Diabetes

FLOW研究後續研究結果

2024年的歐洲糖尿病學會年會中，發表了FLOW研究後續研究結果。

• FLOW study 初次發表於2024年5月，是第一個研究GLP-1 RA 對腎臟影響的試驗。
• FLOW study 顯示，每週一次使用1mg的semaglutide對於患有2型糖尿病和慢性腎臟病(CKD)的患者，在腎臟終點、心血管終點和死亡率方面均有顯著的益處。 這使得semaglutide成為 DKD 治療的一個新支柱，與RAAS inhibitor、SGLT2 inhibitor和finerenone並列。
• 最新數據顯示，在與SGLT2 inhibitor 併用時，semaglutide對DKD患者有額外的好處。然而，由於研究中有併用 SGLT2 inhibitor 的受試者不多，可能有些臨床相關的交互作用未被發現。
• 對於Primary care的人來說，這項研究的意義重大。英國的一項國家糖尿病統計顯示，超過40%的2型糖尿病患者患有腎臟疾病，糖尿病腎病是成年人腎衰竭的主要原因。
• 儘管使用了RAAS inhibitor、SGLT2 inhibitor 和finerenone等標準療法，DKD的殘餘風險仍然存在。
• Clinical inertia (臨床惰性) 也是個問題。DKD病人有接受SGLT2抑制劑和finerenone等新療法的比率仍然偏低。2024年的歐洲糖尿病學會年會中的FLOW session，同時有提到US CURE-CKD registry study的研究數據，顯示CKD病人有用ACEI/ARB 在baseline有70 % ，90 天後下降到50%; 有用SGLT2 inhibitors的人baseline只有6%， 90天後下降到5%。 可能和initial dipping相關。
• 在semaglutide 並未觀察到initial dipping
• 在FLOW study中糖尿病視網膜病變在semaglutide組和安慰劑組沒有顯著差異。
• 在  eGFR低到 25 mL/min/1.73 m2的族群，semagluide 的A1C 降幅比安慰劑仍多了0.81%。
• (SGLT-2 inhibitor 雖有腎臟好處，在 eGFR < 45  mL/min/1.73 m2的族群，就比較沒有降血糖的效果。)
• 兩者並用有額外好處，也提供無法耐受/無法使用SGLT-2 inhibitor的DKD患者另一個選擇。

總之，FLOW study 確認了semaglutide作為糖尿病腎病治療新支柱的地位，然而，對primary care的人來說，仍需更多繼續教育以避免臨床惰性。

Reference:

1. NEJM: Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes

2. Medscape commetary: Diabetic Kidney Disease Therapies Keep on FLOWing

FDA 批准第一個可運作一年的連續血糖感測器

美國食品藥物管理局 (FDA) 批准了 Eversense 365 (Senseonics)，一個植入式，可持續運作一年的連續血糖監測 (CGM) 系統。 

Eversense 由經過認證的醫療專業人員在診間植入上臂皮下。發射器放置在植入感測器頂部的皮膚上。血糖數據每 5 分鐘自動發送到用戶智慧型手機上的行動應用程式。該系統包括體內振動警報以及應用程式上的高血糖值和低血糖值警報。 

Eversense 365 將於 2024 年最後一個季度由行銷合作夥伴 Ascensia Diabetes Care 推出。它將與 2022年FDA批准的 Eversense E3 (可持續運作6個月的CGM) 一起銷售。 兩者的適應症均為18歲以上的第1型或第2型糖尿病人

這兩種系統都可以取代指尖血糖測量，但仍需要進行校正。  Eversense 365 應在第 14 天後每週進行一次校正；Eversense 3，應在第 21 天後每天進行一次校正。 當病人症狀與 CGM 讀數不符或有在使用tetrecycline 藥物時也應進行校正。 

Eversense 365 已被批准作為整合 CGM 系統的一部分，這意味著它可以與相容的醫療設備（包括胰島素幫浦）整合，作為自動胰島素輸送系統的一部分。目前，它尚未與任何特定的胰島素幫浦整合，但根據其公司聲明: 「公司正在與各種幫浦製造商推進合作夥伴關係討論」。

Reference:

FDA Clears First 1-Year Continuous Glucose Sensor 

QWINT 1-5 試驗比較 (weekly insulin efsitora)

QWINT 1-5 試驗: 一周一次的efsitora和不同對象比較

試驗名	受試者類型	比較對象	結果	安全性
QWINT-1	初次使用胰島素的T2DM成年人	每日注射glargine	52週時有達到noninferity， A1C降低: efsitora alfa 組:1.31% glargine      組: 1.27% 差異無統計學意義	與glargine相比，efsitora alfa組嚴重或臨床顯著低血糖事件發生率低約 40%
QWINT-2	初次使用胰島素的T2DM成年人	每日注射degludec	52週時有達到noninferity， A1C降低: efsitora alfa 組 1.24% degludec     組 1.19% 差異無統計學意義	efsitora alfa組的合併臨床顯著和嚴重低血糖發生率與degludec組相比無顯著差異
QWINT-3	已使用基礎胰島素的T2DM成年人	每日注射degludec	26 週時有達到noninferity A1C降低: efsitora alfa 組 :0.81% degludec     組: 0.72% 差異無統計學意義	efsitora alfa組與degludec組的嚴重或臨床顯著低血糖事件發生率相似
QWINT-4	需要每日多次注射胰島素的 T2DM成年人	每日注射glargine	結果尚未公佈。	結果尚未公佈。
QWINT-5	T1DM成年人	每日注射degludec	達到noninferity， A1C降低: efsitora alfa組  7.88% > 7.41% degludec組  7.94% > 7.36%，  差異無統計學意義	與degludec相比，efsitora alfa組 level II（< 54 mg/dL）或 level III 嚴重低血糖事件發生率更高

**: QWINT-1 和 QWINT-3 的詳細結果將在以後的會議上發表，並發表於期刊。

Reference:

1. Once-Weekly Insulin Looks Good in T2D, but Risk Seen in T1D

2. QWINT-2: 結果發表於NEJM

3. QWINT-5: 結果發表於: The Lancet

晚睡的人糖尿病風險可能較高

聽聽簡介

一項在2024 年EASD 發表的研究調查了晚睡型的人是否比早睡型的人更容易罹患 2 型糖尿病。 研究人員分析了超過 5000 名中年荷蘭人的睡眠時間、身體質量指數、腰圍、內臟脂肪、肝脂肪和 2 型糖尿病發病率。研究結果發現，晚睡型的人罹患 2 型糖尿病的風險較高，而且他們也更有可能擁有較高的身體質量指數、腰圍、內臟脂肪和肝脂肪。這項研究結果表明，晚睡型可能是新興的代謝疾病風險因素，並且可能與體內脂肪積累有關。

Reference: 

Night Owls May Be at Greater Risk for T2D, Beyond Lifestyle

FINEARTS-HF 試驗中，Finerenone 對心臟衰竭患者的影響

 FINEARTS-HF 試驗旨在測試Finerenone，一種非類固醇類礦物皮質激素受體拮抗劑，

是否能降低HFmrEF or HFpEF 患者的總體惡化的心臟衰竭事件和心血管死亡發生率。

結果顯示，與安慰劑相比，Finerenone 顯著降低了主要複合終點事件（總體惡化的心臟衰竭事件和心血管死亡）的發生率。

FINEARTS-HF 試驗：

主要結果：與安慰劑相比，Finerenone顯著降低了主要複合終點事件（總體惡化的心臟衰竭事件和心血管死亡）的發生率。

• Finerenone 組的事件發生率為每 100 病人年 14.9 例，
• 安慰劑組     的事件發生率為每 100 病人年 17.7 例，
• 風險比為 0.84 (95% CI, 0.74 - 0.95; P=0.007)  。

這個結果在不同的次族群都是相符的

• 包括 LVEF <60% 或 ≥60%的族群
• 有沒有糖尿病的族群
• 有沒有使用SGLT2 inhibitors的族群

都觀察到一樣的好處 。

 

次要結果： 

1. 堪薩斯心肌病問卷（KCCQ）總體症狀評分: 

• Finerenone 組，平均較基礎值改善了 8.0±0.3 分
• 安慰劑組，     平均較基礎值改善了 6.4±0.3 分
• 顯示出中度的改善效果 (P<0.001) 。

2. 然而，Finerenone 組在紐約心臟協會（NYHA）功能分級改善或

3. 腎臟複合終點事件風險方面，未顯示出顯著的益處。

安全性： 兩組的嚴重不良事件發生率相似。

然而，Finerenone 組的Cr上升和血鉀升高較為常見，而低血鉀則較不常見。

Finerenone 組發生高血鉀症 (血鉀濃度>6.0 mmol/liter) 的比例為 3.0%，而安慰劑組為 1.4%。 

儘管高血鉀症發生率較高，但鮮少導致住院治療 (Finerenone 組 0.5%，安慰劑組 0.2%)，且未造成任何死亡。

總結來說，FINEARTS-HF 試驗證實，對於HFmrEF or HFpEF 患者，

Finerenone 可以有效降低心臟衰竭事件的風險，並改善患者自覺的健康狀況。 

使用Finerenone時，應密切監測患者的血鉀濃度。

Reference:  

Finerenone in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction

DOI: 10.1056/NEJMoa2407107

QWINT-2 study: 一週打一次的胰島素Efsitora 和一天打一次的胰島素Degludec 比較

一篇發表在2024年9月新英格蘭醫學雜誌的研究，

比較了一週打一次的胰島素Efsitora 和一天打一次的胰島素Degludec 

在先前未接受過胰島素治療的第 2 型糖尿病成人的治療效果。

 

這是一個為期52週的 phase 3, parallel-design, open-label, treat-to-target trial

• 受試者是之前從未接受過胰島素治療的第 2 型糖尿病成人。以 1:1 的比例隨機分配，接受一週一次的efsitora 或 一天一次的 degludec。
• 主要試驗終點是到第52週的糖化血色素變化。
• 次要終點包括
• 有使用GLP-1 receptor agonists的族群 和沒使用GLP-1 receptor agonists的族群的A1C 變化
• 第48-52 週的time in range 百分比
• 安全性終點則是低血糖事件

共有 928 名受試者進入隨機分派:  4​​66 名在efsitora 組; 462 名 在degludec 組。

52週時

• Efsitora組的平均糖化血色素從8.21% 降至 6.97% 
• Degludec組的平均糖化血色素從8.24% 降至 7.05%

結果顯示Efsitora的效果不劣於Degludec 

在有使用GLP-1 receptor agonists 和沒使用GLP-1 receptor agonists的族群都觀察到相似的結果

第48-52 週血糖在70-180 mg/dl 間的 time in range 百分比

• Efsitora 組是64.3%，Degludec 是 61.2%
• 有3.1 %的估計治療差異

低血糖的部分，

• Efsitora 組沒有觀察到嚴重低血糖
• Degludec 組有6個嚴重低血糖事件，其中有5個是同時使用SU的病人

臨床顯著低血糖加上嚴重低血糖的發生率

• Efsitora 組是每人年 0.58 次事件 
• Degludec 組是每人年 0.45 次事件

結論指出，對於未曾接受胰島素治療的第二型糖尿病成人患者，

每週一次的Efsitora 降低糖化血紅素的效果不劣於每日一次的Degludec，

且可能因減少注射頻率而提升患者的依從性和生活品質。

Reference: 

Insulin Efsitora versus Degludec in Type 2 Diabetes without Previous Insulin Treatment

DOI: 10.1056/NEJMoa2403953

歐洲心臟病學會（ESC）更新了高血壓指引

歐洲心臟病學會（ESC）更新了高血壓指引，主要改變包括更簡化且積極的治療目標。

新指引將大多數治療患者的收縮壓目標設為120-129 mm Hg，並取消了先前的兩步驟建議。

歐洲心臟病學會高血壓指引中， 高血壓的定義仍是收縮壓≥140 mm Hg或舒張壓≥90 mm Hg，

但新增了「血壓升高」的分類，定義為收縮壓120-139 mm Hg或舒張壓70-89 mm Hg，

建議針對這些患者進行心血管風險評估，以決定是否需要治療。

此新指引將血壓分成3類 

• 非升高（<120/70 mm Hg）
• 升高（120mm Hg -139 mm Hg/ 70 - 89 mm Hg）
• 高血壓（≥140/90 mm Hg)

屬於「血壓升高」範疇（即收縮壓120-139 mm Hg或舒張壓70-89 mm Hg）的患者，

是否需要治療取決於他們的心血管風險。

具體來說，以下幾類「血壓升高」患者需要接受治療：

1. **慢性腎臟病中度或重度患者**

2. **已經有心血管疾病的患者**

3. **糖尿病患者**

4. **家族性高膽固醇血症患者**

5. **10年內心血管風險達到10%或更高的患者**

對於這些高風險患者，如果在進行3個月的生活方式干預後，血壓仍然達到或超過130/80 mm Hg，則建議開始藥物治療。

而對於有症狀的姿勢性低血壓患者、85 歲及以上患者以及重度虛弱或預期壽命有限的患者，可以考慮較寬鬆的目標。對於這些患者，指引建議設定一個「合理可實現的盡可能低的目標」。

此外，指南新增了降低血壓的生活方式建議，包括運動指導的變更和鉀補充的增加，並首次引入腎臟去神經術作為某些情況下治療高血壓的選項。

這些變更主要基於新的臨床試驗數據，顯示較低的血壓目標可減少心血管事件。與美國的高血壓指引更為一致，新指引建議大多數患者的血壓應低於130/80 mm Hg。

Reference:

Medscape: New Blood Pressure Guidelines Lower Treatment Target

飢餓激素 Ghrelin

 Ghrelin 又稱為“飢餓激素”，由胃分泌，是一種具有生長激素釋放活性的循環性食慾激素。

在能量平衡中，ghrelin與其他激素如leptin、adiponectin和胰島素共同作用，調節飢餓感、飽足感和代謝率。

**主要功能**

   - 刺激食慾：ghrelin在飢餓時分泌增加，向大腦發出飢餓信號，促使人進食。

   - 減少飽足感：進食後ghrelin濃度下降，使人有飽足感。

**與肥胖的關係**:

   - 肥胖者的ghrelin濃度通常低於較瘦的人。

   -但肥胖者可能對ghrelin更敏感，導致更高的飢餓刺激。

   - 減重後ghrelin濃度上升，可能促使體重反彈。

**情感性進食**:

   - Ghrelin還與情感性進食有關

   - 壓力和睡眠不足ghrelin濃度會增加，可能影響體重增加。

**飲食影響**:

   - 攝取碳水化合物後ghrelin濃度會迅速下降但隨後會上升，導致飢餓感回來。

   - 攝取蛋白質攝入有助於長時間抑制ghrelin濃度，比較不會快速有飢餓感。

**減重手術**

   -兩種著名的減重手術，袖狀胃切除術（SG）和Roux-en-Y胃繞道手術（RYGB），對ghrelin濃度有相反的影響，反映了它們不同的減重機制。

   -SG 切除了產生ghrelin的胃底部，ghrelin濃度會顯著下降> 空腹血漿ghrelin濃度降低 (透過抑制ghrelin減少食慾) 

   -RYGB則通過吸收不良作用而不直接影響ghrelin的產生。> 空腹血漿ghrelin濃度上升 

**肥胖治療的機會**

   -體重減少後ghrelin會上升，更容易感到飢餓，容易復胖 。

   -藥理學上阻斷ghrelin可能是一種有潛力在減重後保持不要復胖的方法。

   -考慮到飲食引起的減重和減重藥物撤回後的高復胖率，針對ghrelin可能是長期肥胖治療中缺失的一環。

   -然而，這些阻斷劑可能有重大副作用，因為ghrelin不僅影響飢餓，還影響大腦的獎勵和快樂中心。

   -因此，開發這些藥物需要謹慎，因為它們可能對情緒和心理健康產生影響 

Reference: 

Ghrelin Paradox: Unlocking New Avenues in Obesity Management

24%的控制不良的第2型糖尿病成人有Hypercortisolism

**重點摘要:**

- 研究發現，控制不良的第2型糖尿病成人中有24%有hypercortisolism，這一比例高於預期。
- 使用更多抗高血壓藥物者更有可能患有hypercortisolism。

美國糖尿病協會（ADA）第84屆科學會議上，研究人員展示了第四期CATALYST試驗第一部分的結果。這部分試驗目的是找出控制不良的第2型糖尿病成人中 hypercortisolism的患病率。研究顯示，24%的參與者患有hypercortisolism，這一數據超出了試驗研究人員的預期。

根據John B. Buse博士的說法，這一高於預期的hypercortisolism比率暗示治療hypercortisolism可能有助於改善控制不良的第2型糖尿病人的血糖。

**評估hypercortisolism的患病率**

Scripps Whittier糖尿病研究所的Athena Philis-Tsimikas博士指出，先前對於2型糖尿病成人中hypercortisolism的研究有限，大多數研究在美國之外進行。過去研究顯示，hypercortisolism的患病率從8%到33%不等。

CATALYST試驗第一部分招募了1055名第2型糖尿病成人

• 年齡在18至80歲之間  
• HbA1c在7.5%到11.5%之間
• 符合以下條件之一:
• 使用三種以上降血糖藥物
• 使用胰島素和其他降血糖藥物
• 使用兩種以上降血糖藥物加上至少有一種小血管或大血管併發症
• 使用兩種以上降血糖藥物和 兩種以上高血壓藥物 

受試者接受 1 mg overnight dexamethasone suppression test (DST)。如果 post-DST cortisol level > 1.8 µg/dL 且 dexamethasone level >=140 ng/dL，就被定義為有內源性 hypercortisolism。

**高於預期的患病率**

研究組中有24%的成人患有內源性hypercortisolism。平均 post-DST cortisol level 為3.5 µg/dL，平均 dexamethasone level 為412.7 ng/dL。

Buse博士指出，未能常規篩檢糖尿病患者中的hypercortisolism是導致高於預期患病率的部分原因。

**與心血管疾病的關聯**

有使用高血壓藥物的成年人有hypercortisolism的機率更高，並且除了ACEI之外，所有類型的高血壓藥物都增加了hypercortisolism的機率。

與未使用這些藥物類型的成年人相比，使用降脂藥物、精神科藥物和鎮痛藥的成年人也更有可能有hypercortisolism。

有hypercortisolism的受試者中，66%在CT掃描中未發現影像學異常，而23.2%有單側腎上腺腺瘤，這使他們成為潛在可接受手術治療的病人。

**有可能改變治療走向**

在確定有hypercortisolism的受試者後，研究人員將在CATALYST試驗第二部分評估藥物療法的療效。該試驗的第二部分正在進行中，計劃於第四季度完成。第二部分中，136名在第一部分診斷為hypercortisolism的受試者被隨機分配接受 mifepristone(Korlym, Corcept Therapeutics)或安慰劑治療24周。

Buse博士表示，如果mifepristone證明有效，可能改變控制不良的第2型糖尿病病人的治療走向。

Reference:

1. Hypercortisolism prevalent among 24% of adults with difficult-to-control type 2 diabetes

2. Auchus R, et al. Symposium – Prevalence of hypercortisolism in difficult-to-control type 2 diabetes. Presented at: American Diabetes Association Scientific Sessions; June 21-24, 2024; Orlando.

Tirzepatide 用於治療阻塞性睡眠呼吸中止症和肥胖

這篇發表於《新英格蘭醫學雜誌》 的文章探討了使用Tirzepatide治療有中度至重度阻塞性睡眠呼吸中止症（OSA）和肥胖成人的療效和安全性。

背景：OSA與主要心血管風險相關，過度肥胖是主要的危險因素。傳統治療如持續氣道正壓通氣（Positive airway pressure, PAP）療法因依從性問題效果不一。

方法：這項研究包括兩個phase 3、雙盲、隨機對照試驗。

試驗1 的受試者為原本沒有使用氣道正壓通氣(Positive airway pressure, PAP) 的人

試驗2 的受試者為原本已有使用氣道正壓通氣(Positive airway pressure, PAP) 的人

• 受試者被隨機分配接受Tirzepatide或安慰劑共52週。
• 主要終點是 "呼吸暫停/通氣不足指數" (Apnea–hypopnea index, AHI, 指每小時睡眠中呼吸中止和換氣不足次數)的變化
• 次要終點包括體重、缺氧負擔、患者報告的睡眠障礙、 hsCRP 和收縮壓的變化。

結果：

• 在試驗1中，Tirzepatide組AHI平均減少顯著大於安慰劑組（-25.3 vs. -5.3事件/小時）。
• 在試驗2中，Tirzepatide組AHI平均減少也顯著大於安慰劑組（-29.3 vs. -5.5事件/小時）。
• Tirzepatide還顯著改善了體重、缺氧負擔、hsCRP濃度和收縮壓，以及患者報告的睡眠結果。
• 最常見的副作用是胃腸道症狀，多為輕度至中度。

結論：Tirzepatide在中度至重度OSA和肥胖成人中有效減少AHI、體重、缺氧負擔、hsCRP水平和收縮壓。這表明Tirzepatide可能成為OSA的一種有前景的藥物治療方案，能同時解決睡眠呼吸暫停和肥胖相關的併發症。

該研究強調了Tirzepatide在提供全面OSA治療方面的潛力，超越了如PAP療法等機械治療的局限。

Reference:

Tirzepatide for the Treatment of Obstructive Sleep Apnea and Obesity, Published June 21, 2024 DOI: 10.1056/NEJMoa2404881

Fenofibrate 延緩糖尿病視網膜病變的惡化

 LENS試驗中，研究了舊有的通用降血脂藥物fenofibrate對早期糖尿病性視網膜病變患者的影響，結果顯示這種藥物有潛力減緩視網膜病變惡化，可能減少需要視網膜雷射或玻璃體內注射治療的需求。

" LENS"這項試驗隨機分配了超過1100名患者，分別服用fenofibrate或安慰劑四年。

服用fenofibrate的患者在糖尿病性視網膜病變或黃斑病變進展或需要治療的風險降低了27%。

這個好處在第1型和第2型糖尿病患者以及腎功能正常/不正常的患者中都看的到。

LENS試驗的結果於2024年6月21日發表在NEJM Evidence期刊上。

Fenofibrate對糖尿病性視網膜病變的影響此前在兩項心血管結局試驗中也有顯示，分別是2005年的FIELD研究和2010年的ACCORD研究中的子研究。而LENS是第一個專門研究fenofibrate對糖尿病性視網膜病變影響的試驗。

• 在試驗中，患有輕度背景性視網膜病變或黃斑病變的1151名參與者被隨機分配每天或隔天服用145毫克fenofibrate或安慰劑。
• 結果顯示，fenofibrate組有22.7%的患者出現糖尿病性視網膜病變或黃斑病變，而安慰劑組為29.2%。
• 此外，任何視網膜病變或黃斑病變的進展在fenofibrate組也顯著較少，分別為32.1%對40.2%，而需要治療的患者比例為18.6%對25.9%。
• 在安全性方面，兩組在主要心血管事件或非創傷性下肢截肢方面沒有差異，尿白蛋白與肌酐比率也無影響。fenofibrate組的non-HDL cholesteral略低，而triglyceride在fenofibrate組顯著降低13.7%。腎小球過濾率在fenofibrate組平均下降7.9 ml/min/1.73 m2，但這一影響是可逆的。作者Preiss博士指出，這種影響完全可逆，停止藥物四週後腎功能可恢復到原狀。未來他的團隊將繼續追蹤這些參與者的眼部和腎功能十年。

目前有兩項正在進行的隨機試驗預計將進一步支持fenofibrate在早期糖尿病性視網膜病變患者中的使用，其中一項是澳大利亞的FAME 1 EYE試驗，另一項是Protocol AF試驗，將評估fenofibrate對1型或2型糖尿病患者的效果。

Reference:

1. Trial: Fenofibrate Slows Diabetic Retinopathy Progression

2. Effect of Fenofibrate on Progression of Diabetic Retinopathy

SELECT trial的後續研究

在佛羅里達州奧蘭多舉行的美國糖尿病協會（ADA）第84屆科學會議上，研究人員展示了兩個SELECT trial的後續研究結果。

SELECT 試驗 

評估 semaglutide對於體重過重或肥胖且患有動脈粥樣硬化性心血管疾病的患者(排除糖尿病人)的主要不良心血管事件（MACE）的影響。該藥物在高風險人群中相對於安慰劑，將MACE降低了約20%。

第一個後續研究是去看兩組的血糖，包括A1C變化和維持正常血糖(A1C < 5.7 %) 和進展為T2DM (A1C >=6.5%)的比例。

• Semaglutide 組 A1C 顯著較placebo組低，兩組有-0.32%的差距。
• 在156週（3年）的療程中， semaglutide 組，有69.5%達到了正常的血糖，而安慰劑組只有35.8%。
• semaglutide組進展為T2D的比率顯著低於安慰劑(1.5% vs. 6.9%; P < 0.0001)。
• 也就是說semaglutide減少了73% 進展為T2D的相對風險。NNT為18.5。
• 然而，兩組A1C低點都在20周左右，之後都有隨時間上升且增加速度相似; Baseline A1C 越高者增加速度越快，暗示和beta細胞功能的喪失有關。

第二個後續研究則是探討baseline A1C對CVOT的影響。

• 將受試者分成A1C < 5.7， 5.7-6.0 ，6.0-6.5 三組，結果發現無論baseline A1C如何，semaglutide在降低心血管事件方面的效果一致。
• 用A1C改變幅度大小去看，無論改變幅度是< -0.3%， -0.3-0.3%， > 0.3 %) ，都可以看到降低心血管事件方面的效果。
• 這表明，即使患者的baseline A1C完全正常，semaglutide仍能帶來心血管風險降低的好處。

Reference: 

1. SELECT: Semaglutide Reduces CV Events and Diabetes Risk

2. Effect of Semaglutide on Regression and Progression of Glycemia in People With Overweight or Obesity but Without Diabetes in the SELECT Trial

3. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes by Baseline HbA1c and Change in HbA1c in People With Overweight or Obesity but Without Diabetes in SELECT

Survodutide 治療 MASH 和纖維化的 2 期隨機試驗

 (再來一篇)

Survodutide 是glucagon receptor和 GLP-1 receptor的dual agonist.

由於肝細胞上沒有GLP-1  receptor, 對於治療MASH 來說

同時作用在 Glucagon 和GLP-1 receptor 上, 

理論上可透過: 

1. GLP-1 在肝外的好處(血糖控制, 抑制食慾, 減重)

2. Glucagon 直接作用於肝細胞的作用 (增加能量消耗, 脂肪分解, 移動肝臟脂肪等) 

來達到比單獨作用在 GLP-1 receptor 上更好的效果。

這篇發表於《新英格蘭醫學雜誌》的文章探討了針對Survodutide在治療代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎（MASH）及纖維化的二期隨機試驗結果。

試驗設計：

   - 這是一項多中心、隨機、雙盲、劑量探索的安慰劑對照平行組試驗。

   - 旨在評估多種皮下注射劑量的Survodutide在患有MASH和肝纖維化參與者中的療效、安全性及副作用。

   - 試驗包括293名成年參與者，這些人都有經肝切片確認的MASH和F1至F3期纖維化。

   - 參與者隨機分為四組，接受每週一次的皮下注射：分別為2.4毫克、4.8毫克、6.0毫克的Survodutide或安慰劑。

試驗結果：

   - 改善MASH且無纖維化惡化的比例 ：2.4毫克組47%，4.8毫克組62%，6.0毫克組43%，安慰劑組14%。

   - 肝臟脂肪含量減少至少30%的比例：2.4毫克組63%，4.8毫克組67%，6.0毫克組57%，安慰劑組14%。

   - 纖維化改善至少一個階段的比例：各Survodutide組34%-36%，安慰劑組22%。

不良事件：

   - Survodutide組較常見的不良事件包括噁心（66% vs. 23%）、腹瀉（49% vs. 23%）、嘔吐（41% vs. 4%）。

   - 嚴重不良事件的發生率：Survodutide組8%，安慰劑組7%。

   - Survodutide組因為副作用而停止試驗藥物的比例為20%，其中16%是由於腸胃道相關副作用（主要發生在快速劑量增加階段），相比之下，安慰劑組中只有3%的參與者因副作用停藥

結論：

   - Survodutide在改善MASH且無纖維化惡化方面優於安慰劑，暗示有必要在三期臨床試驗中進一步研究其療效和安全性。

   - 這些結果也暗示Survodutide具有潛力作為MASH和肝纖維化患者的治療選項，需要進一步的研究來驗證其效果。

試驗贊助：Boehringer Ingelheim

試驗編號: NCT04771273

 

參考資料: 

A Phase 2 Randomized Trial of Survodutide in MASH and Fibrosis

(DOI: 10.1056/NEJMoa2401755 )

Tirzepatide 對代謝功能障礙相關脂肪性肝炎及肝纖維化的效果研究

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這篇發表於《新英格蘭醫學雜誌》的文章題為「Tirzepatide 對代謝功能障礙相關脂肪性肝炎及肝纖維化的效果研究」，探討了 Tirzepatide 用於治療代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH）及中重度肝纖維化的療效和安全性。

# 背景

代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）是一種進展性肝病，與肝臟相關的併發症和死亡相關。研究測試了 Tirzepatide（GLP-1/GIP dual agonist）在治療具有肝纖維化的 MASH 患者中的有效性。

# 方法

設計：第二期、劑量探索、多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗。

參與者：具有肝切片確認的 MASH 和 F2 或 F3 期肝纖維化的患者。

干預措施 ：參與者隨機分配每週一次皮下注射 Tirzepatide（5 毫克、10 毫克或 15 毫克）或安慰劑，共 52 週。

主要終點：52 週內 MASH 緩解且無肝纖維化惡化。

次要終點：肝纖維化至少改善一個階段且無 MASH 惡化。

# 結果

參與者：190 名參與者中有 157 人在第 52 週有可評估的肝切片結果。

療效：

  - MASH 緩解且無肝纖維化惡化：

    - 安慰劑組：10%

    - 5 毫克 Tirzepatide 組：44%

    - 10 毫克 Tirzepatide 組：56%

    - 15 毫克 Tirzepatide 組：62%

  - 肝纖維化至少改善一個階段且無 MASH 惡化：

    - 安慰劑組：30%

    - 5 毫克 Tirzepatide 組：55%

    - 10 毫克和 15 毫克 Tirzepatide 組：均為 51%

不良事件：Tirzepatide 組最常見的不良事件是胃腸道問題，多為輕度或中度。

#結論

Tirzepatide 治療 52 週後，相較於安慰劑，顯著改善了 MASH 緩解且無肝纖維化惡化。研究結果顯示了其潛在的益處，但需要更大規模和更長期的試驗來進一步確認其療效和安全性。

試驗贊助：Eli Lilly

試驗註冊號：SYNERGY-NASH ClinicalTrials.gov  編號: NCT04166773

這項研究為 Tirzepatide 作為治療 MASH 及肝纖維化的選擇提供了有希望的證據，建議進一步研究以確立其作為可行療法的地位。

參考資料: Tirzepatide for Metabolic Dysfunction–Associated Steatohepatitis with Liver Fibrosis

(DOI: 10.1056/NEJMoa2401943)

美國食品藥物管理局核可植入式連續血糖監測儀Eversense和胰島素幫浦的合併使用

美國食品藥物管理局 (FDA) 已將 Eversense（Senseonics 公司的植入式連續血糖監測儀) 指定為“整合型CGM"。這意味著它可以與胰島素幫浦結合使用，作為automated insulin delivery system (AID,自動胰島素輸送系統) 的一部分 。 

目前的可作為 AID 系統的一部分並與多個不同品牌的胰島素幫浦相容的“整合型CGM" 包括Eversense，Dexcom 的 G6 ， G7 以及 Freestyle Libre 2 Plus 。

其中Eversense 是唯一的植入式胰島素幫浦。 使用方式是是由醫療人員將感測器植入患者上臂的皮下，並將傳感器戴在皮膚上。 

FDA於 2018 年 6 月核准 Eversense (可連續使用3個月)，並於2022年2月核准長達 ​​6 個月Eversense使用。它適用於 18 歲及以上的糖尿病患者。

當使用第21天後, 症狀與 CGM 資訊不符時或使用四環素藥物時，Eversense 仍需要每天一次進行指尖血糖測量以進行校準。 

Reference:

FDA Allows Implantable CGM to Integrate With Insulin Pumps

有可能"增加新陳代謝" 嗎?

新陳代謝: 指身體細胞中將食物轉化為能量以維持生命、進行細胞反應以及儲存能量以備不時之需的化學反應。

Total energy expenditure (總能量消耗, TEE) 分為:

Resting energy expenditure (靜止能量消耗, REE)、

Thermic effect of food (食物產熱效應, TEF) 

Non resting expenditure (非靜止能量消耗, NREE)： 也指運動的能耗

組成大約是 TEE = 60% REE + 10% TEF + 30% NREE

其中的靜止能量消耗，REE和肌肉量直接相關。因此當年紀增長，肌肉流失時，REE會隨之下降，總能量消耗TEE也會下降。

        一個由Rudy Leibel 博士主持的研究探討了體重減輕或增加對代謝的影響: 

這個研究把將23名瘦的人和18名肥胖的人放在代謝室中測量能量消耗。 研究發現當體重減輕10%-20%會導致每天的TEE減少約300 kcal/d，反之當體重增加10% 會讓TEE增加約500 kcal/d。 

這些變化導致受試者傾向回復到改變之前的體重。 隨後發現這些來自脂肪的回饋機制是由"瘦素" 來調控。

        在後來的研究中，Leibel和同事也研究了體脂量變化對TEE的影響，發現體重減少10%導致TEE下降21%，其中NREE下降37.5%，REE下降11.6%。也就是說，當體重減少時, 能量消耗的減少主要來自運動的耗能。身體會調節讓肌肉用更有效率的方式做功,在不用消耗像減重前那麼多熱量的狀態下,就可以達到一樣的低強度活動(身體傾向保持能量)。=> 一樣的運動可以消耗的能量減少了! 

        透過飲食、運動和藥物來減重是有效的，但減重也伴隨著 TEE 的下降。

如果想要抵銷這個回饋機制，就要增加肌肉在＂低活動度＂以上的活動量，才能增加能量消耗。或是增加肌肉量，讓身體有更多肌肉做功。

        要增加肌肉量，需要攝取足夠與健康的蛋白質，如雞胸肉、魚、牛肉、雞蛋以及乾豆、豆腐和乳製品。　而重塑肌肉的能力會隨年紀減少，年長者需要更多蛋白質才能維持和年輕人一樣的肌肉。研究顯示要避免肌少症，老年人每天每公斤體重需要 1.2 至 1.5 克蛋白質，而年輕人每天每公斤體重則需要 0.80 克蛋白質　。

        而運動部分，建議每週至少 5 天進行每次30-60 分鐘的中度至劇烈體力活動； 再加上每週 2-3 天每次20分鐘的上肢、下肢和核心肌力/阻力運動。

Reference: 

Is It Possible to Change a Slow Metabolism?

下視丘發炎與肥胖

• 下視丘是中樞神經系統中調節能量攝取和能量消耗的主要區域。
• 下視丘內側基底的arcuate nucleus (弓狀核）整合來自脂肪組織和胃腸道的信號來調控營養狀況、能量儲存和飢餓/飽腹感。這些週邊訊號包括胰島素、leptin (瘦素)和腸道激素，例如glucagon-like peptide-1 (GLP-1)，GLP-1 受體是新一代抗肥胖藥物的作用目標。
• 弓狀核包括兩組主要的神經元，即促進食慾（刺激食物攝取）和抑制食慾（抑制食物攝取）神經元，它們相互平衡，調控瘦素和胰島素的作用。
• 抑制食慾的神經元會產生proopiomelanocortin (POMC)，它會轉化為 α-黑色素細胞刺激激素 (α- MSH)。 
• α- MSH 作用於 melanocortin-4 receptor (MC4-R)，以減少食物攝取並增加能量消耗，有些遺傳性疾病可能會缺乏 α- MSH。

具有特定病理學的下視丘肥胖  

      下視丘相關的肥胖最初是在craniopharyngioma (顱咽管瘤)患者中發現。 下視丘相關的肥胖也可能源於由腦部電療、感染（例如結核病）、自體免疫疾病（例如結節病）或創傷性腦損傷。 因此，若有上述病史的肥胖患者，要懷疑有 下視丘相關的肥胖的可能。

        有些患者會表現極度飢餓。 這些患者可能會在飯後 1-2 小時內又感到飢餓。 然而，無法滿足的飢餓感並不是下視丘肥胖的特有症狀，它也發生在其他形式的肥胖中(例如一些遺傳性肥胖)。

        有些遺傳性肥胖與下視丘有關。 例如，涉及 MC4R 路徑的遺傳異常（如 POMC 缺失）是造成極少數美國嚴重肥胖病例的原因。 如果有嚴重肥胖（BMI≥40）且 10 歲之前就有肥胖史的患者應接受肥胖相關的單基因檢測，因為有部分患者會受惠於setmelanotide(一種MC4R agonist) 這個藥物。

        某些造成下視丘功能失常的遺傳性肥胖患者可能有其他身體表現、症狀和/或實驗室檢查異常，包括腦下垂體功能障礙、發育遲緩、智力缺陷或較良性的變化（如皮膚和毛髮色素沉著）。 舉例而言，患有早發性嚴重肥胖並伴有甲狀腺低下或性腺功能減退的患者可能患有leptin receptor deficiency或proprotein convertase subtilisin/kexin type 1 (一種參與胰島素製造的酵素) deficiency ， 而早發性嚴重肥胖者如果有紅色或薑黃色頭髮（或有時甚至其他異常臨床特徵）則可能患有POMC 缺乏症。

    沒有單一種檢查可以診斷下視丘肥胖； 對懷疑的病人的檢查包括身體檢查和實驗室測試，來評估患者是否有下視丘/腦下垂體激素缺乏症。 研究發現，下視丘肥胖患者的靜止代謝率 ( resting metabolic rate, RMR) 可能過低，但目前沒有公認的的臨界值來定義什麼是RMR太低。 RMR 測試通常不在保險範圍內。

治療選擇

除了針對特定MC4R路徑異常的setmelanotide外，針對下視丘肥胖患者並沒有特殊的治療方法，還是以症狀治療為主。 

核可用於治療肥胖的藥物(eg, the GLP-1 receptor agonists liraglutide and semaglutide) 在研究中有幫助。

一項系統性回顧報告發現，對於顱咽管瘤引起的下丘腦肥胖患者，代謝手術後的體重減輕少於一般肥胖患者術後的體重減輕，而且復胖的風險更大。 

對於患有下丘腦肥胖和智力功能障礙的遺傳性疾病的患者，除了藥物或手術治療外，照顧者還需要限制食物。 懷疑患者有下丘腦肥胖的話應由經認證的肥胖醫學專家和/或內分泌科醫生會診，對治療方案進行全面評估。

大多數肥胖可能與下視丘有關

        近年來，研究顯示下丘腦的慢性發炎可能導致體重增加和胰島素抗性。 這種微觀發炎稱為下視丘發炎或gliosis (神經膠質增生)。 

中樞神經系統中發生的發炎涉及多種細胞類型之間的複雜相互作用。 來自動物研究的證據表明，高脂肪飲食甚至在體重增加之前就可以誘發下視丘發炎，而飲食（而不是體重本身）是引發發炎的刺激因素。 具體而言，飽和脂肪酸可誘發下視丘發炎; 而多元不飽和脂肪酸可以減輕下視丘發炎。 一些研究發現，富含加工碳水化合物（如果糖）的飲食也會引發一連串下視丘發炎反應。 一旦出現下視丘發炎，胰島素阻抗和瘦素阻抗就會發生，預期會增加肥胖和糖尿病的風險。

        與典型的下視丘肥胖一樣，沒有任何單一測試可以定義下視丘發炎或神經膠質增生。研究發現腦部 MRI 的兩項發現與下視丘腦神經膠質有關：

1. 相對於 amygdala (杏仁核) 和 putamen (殼核), 下視丘腦內側基底層有 T2 signal hyperintensity

2. 下視丘內側基底層的 T2 relaxation time 增加。 

這些發現基於定量 MRI，是一種研究工具，但是無法用於臨床用途。 

一項研究發現，減重手術後 9 個月，下視丘神經膠質增生標記物有所改善，這支持下視丘發炎在肥胖和胰島素抗性的發病機制中有其角色。

        目前，人類研究中沒有直接證據顯示下視丘的亞臨床損傷或發炎是造成肥胖的主要原因。 迄今為止的研究結果暗示這是一種雙向關係: 即飲食模式導致體重增加和下丘發炎，而下視丘發炎又回過頭導致食慾增加和能量消耗減少。 下視丘發炎可能源於多種機制, 如適應性生熱，透過這些機制，人體隨著時間的推移傾向於增加體重。

參考資料:

Mechanisms of Hypothalamic Inflammation in Obesity.

用睪固酮治療 Hypogonadism 的男性和骨折的關係

 

背景

用睪固酮治療 Hypogonadism 的男性可改善骨密度和質量，但睪固酮治療對骨折發生率的影響，需要進行足夠大的樣本和足夠長的持續時間的試驗來探究。

方法

• 此試驗是一個評估睪固酮治療對Hypogonadism的中老年男性的心血管安全性的臨床試驗的子試驗，目的是評估這些病人的臨床骨折的風險
• 這是一個雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，用time-to-event analysis做風險評估
• 受試者: 
• 45 至 80 歲之間的男性
• 已患有心血管疾病或心血管疾病的風險較高
• 有一個以上Hypogonadism的症狀
• 睪固酮濃度 (至少兩次早晨間隔至少 48 小時採集的空腹血漿樣本) 低於 300 ng/dl
• 參與者被隨機分配每天使用睪固酮或安慰劑凝膠。 
• 每次受訪時，參與者都會被詢問自上次以來是否有骨折。如果有的話，就會取得醫療記錄並進行判定。

結果

• 有5204 名受試者（睪固酮組 2601 名，安慰劑組 2603 名）。 
• 平均追蹤 3.19 年後，
• 睪固酮組有 91 名參與者 (3.50%) 發生臨床骨折
• 安慰劑組有 64 名參與者 (2.46%) 發生臨床骨折
• （Hazard ratio  1.43；95% CI: 1.04-1.97） 
• 對於所有其他骨折終點，睪固酮組的骨折發生率似乎也較高。 

結論

在有Hypogonadism的中老年男性中，和安慰劑相比，睾酮治療並未降低臨床骨折發生率。 

從數字上看，接受睪固酮治療的男性骨折發生率高於接受安慰劑的男性。 

Reference https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2308836?query=TOC&cid=NEJM%20eToc,%20January%2018,%202024%20DM2318234_NEJM_Subscriber&bid=2045495591

與胰島素相比，Icodec + Semaglutide 的組合看來效果更佳

 Novo-Nordisk 發布"COMBINE 3" phase 3  臨床試驗的結果。

根據試驗數據，當用於第2型糖尿病患者，每週一次的固定比例基礎胰島素(icodec) 和GLP-1A (semaglutide) 的產品IcoSema 和Glargin U100+ insulin aspart 相比， 降低A1c 方面的效果達到noninferiorty。

此試驗納入了 679 名已經使用basalin insulin和OAD的 2 型糖尿病患者，隨機分派使用Icosema或是Glargin U100+ insulin aspart : 

• Baseline A1C是8.3%，52 週時，
• IcoSema 組的 A1c 降低 1.47%，
• Glargin U100+ insulin aspart 組的A1c 降低 1.40%。
• Baseline 體重是85.8 公斤，52 週時，
• IcoSema 組的 體重減輕了 3.6 公斤，
• Glargin U100+ insulin aspart 組的體重增加了 3.2 公斤。
• 臨床上顯著的低血糖（<54 mg/dL)
• IcoSema 組為 0.26/人-年，
• Glargin U100+ insulin aspart 組為2.18/人-年。
• 腸胃道副作用與之前GLP-1A的研究近似，大多為輕度至中度。

Reference :

Combined Icodec + Semaglutide Looks Good Compared to Insulin