下視丘發炎與肥胖

• 下視丘是中樞神經系統中調節能量攝取和能量消耗的主要區域。
• 下視丘內側基底的arcuate nucleus (弓狀核）整合來自脂肪組織和胃腸道的信號來調控營養狀況、能量儲存和飢餓/飽腹感。這些週邊訊號包括胰島素、leptin (瘦素)和腸道激素，例如glucagon-like peptide-1 (GLP-1)，GLP-1 受體是新一代抗肥胖藥物的作用目標。
• 弓狀核包括兩組主要的神經元，即促進食慾（刺激食物攝取）和抑制食慾（抑制食物攝取）神經元，它們相互平衡，調控瘦素和胰島素的作用。
• 抑制食慾的神經元會產生proopiomelanocortin (POMC)，它會轉化為 α-黑色素細胞刺激激素 (α- MSH)。 
• α- MSH 作用於 melanocortin-4 receptor (MC4-R)，以減少食物攝取並增加能量消耗，有些遺傳性疾病可能會缺乏 α- MSH。

具有特定病理學的下視丘肥胖  

      下視丘相關的肥胖最初是在craniopharyngioma (顱咽管瘤)患者中發現。 下視丘相關的肥胖也可能源於由腦部電療、感染（例如結核病）、自體免疫疾病（例如結節病）或創傷性腦損傷。 因此，若有上述病史的肥胖患者，要懷疑有 下視丘相關的肥胖的可能。

        有些患者會表現極度飢餓。 這些患者可能會在飯後 1-2 小時內又感到飢餓。 然而，無法滿足的飢餓感並不是下視丘肥胖的特有症狀，它也發生在其他形式的肥胖中(例如一些遺傳性肥胖)。

        有些遺傳性肥胖與下視丘有關。 例如，涉及 MC4R 路徑的遺傳異常（如 POMC 缺失）是造成極少數美國嚴重肥胖病例的原因。 如果有嚴重肥胖（BMI≥40）且 10 歲之前就有肥胖史的患者應接受肥胖相關的單基因檢測，因為有部分患者會受惠於setmelanotide(一種MC4R agonist) 這個藥物。

        某些造成下視丘功能失常的遺傳性肥胖患者可能有其他身體表現、症狀和/或實驗室檢查異常，包括腦下垂體功能障礙、發育遲緩、智力缺陷或較良性的變化（如皮膚和毛髮色素沉著）。 舉例而言，患有早發性嚴重肥胖並伴有甲狀腺低下或性腺功能減退的患者可能患有leptin receptor deficiency或proprotein convertase subtilisin/kexin type 1 (一種參與胰島素製造的酵素) deficiency ， 而早發性嚴重肥胖者如果有紅色或薑黃色頭髮（或有時甚至其他異常臨床特徵）則可能患有POMC 缺乏症。

    沒有單一種檢查可以診斷下視丘肥胖； 對懷疑的病人的檢查包括身體檢查和實驗室測試，來評估患者是否有下視丘/腦下垂體激素缺乏症。 研究發現，下視丘肥胖患者的靜止代謝率 ( resting metabolic rate, RMR) 可能過低，但目前沒有公認的的臨界值來定義什麼是RMR太低。 RMR 測試通常不在保險範圍內。

治療選擇

除了針對特定MC4R路徑異常的setmelanotide外，針對下視丘肥胖患者並沒有特殊的治療方法，還是以症狀治療為主。 

核可用於治療肥胖的藥物(eg, the GLP-1 receptor agonists liraglutide and semaglutide) 在研究中有幫助。

一項系統性回顧報告發現，對於顱咽管瘤引起的下丘腦肥胖患者，代謝手術後的體重減輕少於一般肥胖患者術後的體重減輕，而且復胖的風險更大。 

對於患有下丘腦肥胖和智力功能障礙的遺傳性疾病的患者，除了藥物或手術治療外，照顧者還需要限制食物。 懷疑患者有下丘腦肥胖的話應由經認證的肥胖醫學專家和/或內分泌科醫生會診，對治療方案進行全面評估。

大多數肥胖可能與下視丘有關

        近年來，研究顯示下丘腦的慢性發炎可能導致體重增加和胰島素抗性。 這種微觀發炎稱為下視丘發炎或gliosis (神經膠質增生)。 

中樞神經系統中發生的發炎涉及多種細胞類型之間的複雜相互作用。 來自動物研究的證據表明，高脂肪飲食甚至在體重增加之前就可以誘發下視丘發炎，而飲食（而不是體重本身）是引發發炎的刺激因素。 具體而言，飽和脂肪酸可誘發下視丘發炎; 而多元不飽和脂肪酸可以減輕下視丘發炎。 一些研究發現，富含加工碳水化合物（如果糖）的飲食也會引發一連串下視丘發炎反應。 一旦出現下視丘發炎，胰島素阻抗和瘦素阻抗就會發生，預期會增加肥胖和糖尿病的風險。

        與典型的下視丘肥胖一樣，沒有任何單一測試可以定義下視丘發炎或神經膠質增生。研究發現腦部 MRI 的兩項發現與下視丘腦神經膠質有關：

1. 相對於 amygdala (杏仁核) 和 putamen (殼核), 下視丘腦內側基底層有 T2 signal hyperintensity

2. 下視丘內側基底層的 T2 relaxation time 增加。 

這些發現基於定量 MRI，是一種研究工具，但是無法用於臨床用途。 

一項研究發現，減重手術後 9 個月，下視丘神經膠質增生標記物有所改善，這支持下視丘發炎在肥胖和胰島素抗性的發病機制中有其角色。

        目前，人類研究中沒有直接證據顯示下視丘的亞臨床損傷或發炎是造成肥胖的主要原因。 迄今為止的研究結果暗示這是一種雙向關係: 即飲食模式導致體重增加和下丘發炎，而下視丘發炎又回過頭導致食慾增加和能量消耗減少。 下視丘發炎可能源於多種機制, 如適應性生熱，透過這些機制，人體隨著時間的推移傾向於增加體重。

參考資料:

Mechanisms of Hypothalamic Inflammation in Obesity.