CONFIDENCE試驗: Finerenone with Empagliflozin in Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes

CONFIDENCE試驗發表在NEJM，這個研究探討了在第二型糖尿病有慢性腎臟病者，同時使用finerenone 和empagliflozin 和單獨使用其中一種藥物，對於白蛋白尿 (UACR) 減少的影響。

研究對象:  

有慢性腎臟病（eGFR介於30至90 ml/min/1.73 m2）、白蛋白尿（UACR介於100至5000 mg/g）的第二型糖尿病人，且已服用腎素-血管張力素系統抑制劑超過一個月。

以1:1:1 分成三組: 

• finerenone    單獨治療（finerenone劑量為10或20 mg/天）
• empagliflozin單獨治療（empagliflozin劑量為10 mg/天）
• 同時使用 finerenone和empagliflozin

主要試驗終點: 從baseline到第180天，對數轉換後的平均UACR 變化。

研究結果: 

2022/6/23-2024/8/14 之間有818 個病人進入隨機分派

Baseline ACR 中位數是579 

180 天後和baseline 比較:  

• 同時使用 finerenone和empagliflozin： UACR 下降了 52%。
• 單獨使用 Finerenone 組： UACR 下降了 32%。
• 單獨使用 Empagliflozin 組： UACR 下降了 29%。

同時使用兩種藥物組 UACR的降低幅度

比單獨使用finerenone多29%，

比單獨使用empagliflozin多32%。

• 在第14天時就可以看到ACR 下降。
• 停止治療30天後 (第210天 )  三組UACR 都會上升 ，但在組合療法組和單獨使用 finerenone 的組別中，仍低於baseline 。
• 嚴重副作用三組近似。 有症狀之低血壓、急性腎損傷和導致停藥的高血鉀並不常見。
• 合併使用組一開始eGFR 下降幅度是最多的，血壓下降幅度也是最多的，高血鉀比率低於單獨使用finerenone組。
• 雖然合併使用組在第 30 天的 eGFR 下降幅度超過 30% 的發生率較高（合併使用組為 6.3%，finerenone 組為 3.8%，empagliflozin 組為 1.1%），但 eGFR 在最初下降後趨於穩定，且組合療法組的急性腎損傷發生率並不常見（1.9%）。

結論:

對於患有慢性腎臟病且有白蛋白尿的第二型糖尿病患，同時起始finerenone和empagliflozin組合療法，在180天內比單獨使用其中一種藥物更能快速且顯著地降低UACR。

Reference: 

Finerenone with Empagliflozin in Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes

ESSENCE trial: Semaglutide 治療代謝功能障礙相關脂肪性肝炎 (MASH) 第三期臨床試驗

一、研究目的與背景

本研究旨在評估 Semaglutide (一種GLP-1A) 對於患有經活檢確診的代謝功能障礙相關脂肪性肝炎 (MASH) 且伴有纖維化第二或第三期的患者的療效。MASH 是一種嚴重的代謝功能障礙相關脂肪性肝病 (MASLD)，特徵為脂肪變性、肝細胞損傷和炎症，會促進肝纖維化，進展為肝硬化和肝細胞癌。目前對於 MASH 伴有中度或晚期肝纖維化患者的治療選項仍有未滿足的需求。

二、研究設計與方法

•試驗類型： 第三期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。

•試驗藥物： 每週一次皮下注射 Semaglutide 2.4 mg 或安慰劑。

•患者分配： 以 2:1 的比例隨機分配患者至 Semaglutide 組或安慰劑組。

•研究對象： 1197 名經活檢確診為 MASH 且纖維化分期為 2 或 3 的患者。

•研究期限： 總研究時長為 240 週。本報告為針對前 800 名患者在第 72 週進行的預期期中分析（第一部分）結果。

•主要終點 (Part 1)：

1.肝脂肪性肝炎消退且肝纖維化未惡化。

2.肝纖維化減輕且肝脂肪性肝炎未惡化。

•次要終點：

1.肝脂肪性肝炎消退且肝纖維化減輕的複合終點。

2.體重變化。

3.身體疼痛分數變化 (SF-36)。

•安全評估： 評估不良事件和實驗室檢查結果。

•統計分析： 採用意向治療原則 (intention-to-treat principle) 進行療效分析。對於主要終點，使用 Mantel–Haenszel 估計量計算組間差異。

三、主要研究結果

•主要終點顯著改善：

◦肝脂肪性肝炎消退且纖維化未惡化：Semaglutide 組為 62.9%，安慰劑組為 34.3% (估計差異 28.7 個百分點，P<0.001)。

◦肝纖維化減輕且脂肪性肝炎未惡化：Semaglutide 組為 36.8%，安慰劑組為 22.4% (估計差異 14.4 個百分點，P<0.001)。

•體重減輕： Semaglutide 組平均體重減輕 10.5%，安慰劑組為 2.0% (估計差異 -8.5 個百分點，P<0.001)。

•複合終點改善： 肝脂肪性肝炎消退且纖維化減輕的患者比例，Semaglutide 組為 32.7%，安慰劑組為 16.1% (估計差異 16.5 個百分點，P<0.001)。

•非侵入性肝臟健康指標改善： Semaglutide 組的肝纖維化增強分數 (ELF)、肝臟硬度、纖維掃描-天冬氨酸轉氨酶 (FAST) 分數、III型膠原N端前肽 (PRO-C3) 和γ-谷氨酰轉移酶 (γ-GT) 水平呈現改善趨勢。

•心臟代謝參數改善： Semaglutide 治療與血糖控制、胰島素抵抗、高敏感性C反應蛋白和血脂的改善相關。

•安全性： Semaglutide 組的胃腸道不良事件（如噁心、腹瀉、便秘、嘔吐）更為常見，但沒有出現新的或與肝臟相關的安全信號。嚴重不良事件的發生率兩組相似。

四、研究結論

在 MASH 且伴有中度或晚期肝纖維化的患者中，每週一次 2.4 mg 的皮下注射 Semaglutide 顯著改善了肝臟組織學結果，包括脂肪性肝炎的消退和肝纖維化的減輕。此外，Semaglutide 也帶來顯著的體重減輕和心臟代謝益處。這些結果支持 Semaglutide 作為 MASH 合併纖維化患者的有效治療選擇。

Reference: 

Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction–Associated Steatohepatitis

第1型糖尿病的篩檢

🍎 第1型糖尿病和第2型糖尿病最根本的不同: Autoimmunity 

🍎 為什麼要篩檢: 

• 過去第1型糖尿病往往是在DKA後初次被發現，對病人身心影響巨大。
• 現在在尚未進展為stage 3 T1DM時有可以延緩發病的治療方式 (美國) 。
• 及早診斷，教育好病人也可以避免DKA 發生。

🍎 那些人建議篩檢

• 第1型糖尿病的一等親
• 其他高風險(如有其他自體免疫疾病者) 

🍎 如何篩檢: 用Autoantibody 

🍎 那些AutoAb? : Anti-GAD (GAD-65) , ZnT8 Ab , insulin Ab , IA2 Ab 

• 0 個: 低風險
• 2 個以上: 高風險 (建議在2個場合以上覆驗)

問:  如果高風險個案8歲驗AutoAb 都 negative , 之後還需要再驗嗎? 
講者回答: 

一般相關AutoAb的產生最可能是在孩童時期，
對高風險個案的age based screening 可以抓2歲，6歲，10歲。
如果15歲後驗都沒有，之後有的機會不高 。

🍎 篩檢後做什麼?

分期 (OGTT, A1C) --> 處置

• stage 1: 有Autoimmunity (兩個以上相關抗體) ，血糖正常--> patient education 。
• stage 2: 有Autoimmunity，血糖在糖尿病前期 --> patient education，可以轉介trial 或是FDA approve的治療 (Teplizumab-mzwv infusion) 。

• Teplizumab :  (目前台灣沒有)  

• 是CD3- directed 人類單株抗體
• FDA 核可用在8歲以上stage 2 T1DM 病人用來延緩進展為stage 3 T1DM
• 14 days infusion
• 在實驗中可以延緩stage 2 T1DM -> stage 3 T1DM 約2-3年
• stage 3: 有Autoimmunity，符合糖尿病診斷標準--> tx 

Reference: 

ADA podcast: Special Edition: Early Identification and Delay of Type 1 Diabetes 

ADA Standards of care in Diabetes 2025 : 2. Diagnosis and Classification of Diabetes

CGM 實測: 瑞特安活 (Day 5) VS 亞培Freestyle libre 2 (Day 1) 的一天

剛好有機會試用瑞特安活(第一次裝rtCGM)，

因為需要每天扎指尖血糖校正，

藉這個機會比較一下：

左手裝瑞特安活 (rtCGM/ real time CGM) - 4/18 開始裝(Day 5) 

右手裝亞培freestyle libre 2 (isCGM/intermittent scanning CGM) -4/21 晚開始裝( Day 1)。

所以圖片用： 左: 瑞特安活 ；中: BGM  ；右: libre 2 表示。

4/21 晚上睡前校正:：兩者相近，都比BGM略低。

4/22 早餐後一小時 (早餐除下圖還有30g spark protein 蛋白粉+黑咖啡) ：

此時libre 2 比較接近BGM 。

4/22 早上10:00 左右覺得有點餓：

libre 2 出現很明顯不為真的低血糖，此時BGM 98，瑞特比較接近。

4/22 午餐後40分鐘 (除下圖食物量血糖當下剛嗑完一根香蕉🍌🍌🍌) 

沒有差很多， 瑞特比較接近。

4/22 吃完晚餐(外食) 1小時，然後剛吃完半碗哈密瓜：

此時沒有BGM， 左邊看起來比較合理。

4/22 睡前校正: 

看起來本日是瑞特比較準。 

今天的libre 2量出的數值都比BGM 低⟪超多⟫到略低。

但是心裡也是有點疑惑...  之前約半年裝一次libre 2 ， 也裝過3到4顆

前幾次沒有扎手指(libre 2原本就不用校正)，但也沒有出現不合理的低血糖。

 4/21 傍晚運動完瑞特也有在低血糖警示大響時BGM正常 (如下圖，差滿多的）：

一起裝瑞特的夥伴們在前幾天也是會有假的低血糖警報，有校正後似乎就有較準確的趨勢。

繼續觀察。

摘: 第5型糖尿病: 與營養不良相關的糖尿病

2025/4 在曼谷舉辦的國際糖尿病聯盟 (IDF) 世界糖尿病大會中的投票認可了"第5型糖尿病" --與營養不良相關的糖尿病

第3型糖尿病: 單基因, 胰臟外分泌疾病(如 cystic fibrosis) 或 藥物/化學物質引起的糖尿病

第4型糖尿病: GDM 妊娠糖尿病

與營養不良相關的糖尿病:

常見於中低收入國家 (LMIC) BMI < 19 的年輕男性

和T2DM 相比: 

-胰島素分泌低

-內源性葡萄糖生成低

-葡萄糖攝取量高

-內臟脂肪組織和肝細胞脂質低

一些數據表明，極少量的胰島素與口服藥物相結合可能是最有效的。

Reference: 

Malnutrition-Related Diabetes Officially Named ‘Type 5’

2025AASD 小記- Primary aldosteronism

Primary aldosteronism (PA) 是最常見的次發性高血壓原因

• 不只是高血壓而已
• 更會增加CV inflammation/fibrosis 
• 心血管疾病(AF, stroke, ...etc),  metabolic disease 風險會比essential hypertension高

治療達標會減少風險：Targeted treatment (or cure）is effective 

• APA接受手術切除, 或是PA 用MR antagonist治療如果可以讓PRA>=1 ug/L -> 心血管事件風險可下降到近似essential hypertension 

但是要先知道有這個疾病(先診斷)  才會有治療

• PA是個under-diagnosed 的疾病 
• 即使在高風險族群被篩檢的比率也很低
• 很大一部分PA是血鉀正常(沒有低血鉀)的

大部分的高血壓是在GP治療, 所以澳洲的臨床試驗, 嘗試在GP 幫新診斷高血壓尚未使用藥物的病人主動篩檢PA,  發現這些病人有14% (35/247) 確認診斷為PA

2024 年歐洲心臟科學會的高血壓guideline 已經建議所有確診診斷有高血壓的成年人用renin/ aldosterone 篩檢是否有PA  (Class IIa建議)

• 在澳洲,檢測plasma renin/ aldosteone的費用和lipid profile 類似
• 台灣目前Aldosterone, PRA 均為B碼

Liraglutide 用在6-12歲以下肥胖兒童

這篇文章發表於《新英格蘭醫學期刊》，探討了一項隨機對照試驗，評估liraglutide對於 6 至 12 歲肥胖兒童的安全性與有效性。

研究背景

目前尚無藥物被批准用於 12 歲以下兒童的非基因性、非綜合症型肥胖治療。先前研究顯示，liraglutide 對於成人與青少年減重有效，但在兒童中的效果與安全性仍未確立。

研究方法

• 試驗設計：這項 3a 期臨床試驗包含 56 週的治療期及 26 週的追蹤期，試驗在 9 個國家的 23 個研究中心進行。
• 參與者：共 82 名 6 至 12 歲的肥胖兒童參與，按 2:1 比例隨機分配至兩組：
  • 試驗組：每天注射 3.0 mg（或最大耐受劑量）的liraglutide，並接受生活方式干預。
  • 對照組：接受安慰劑及生活方式干預。
• 主要評估指標：
  • 身體質量指數（BMI）變化百分比。
  • 確認性次要指標：體重變化百分比、BMI 減少至少 5% 的比例。

研究結果

• BMI 減少：試驗組 BMI 平均下降 5.8%，而對照組增加 1.6%，兩者相差 7.4 個百分點（P<0.001）。
• 體重變化：試驗組體重增加 1.6%，對照組增加 10%，兩者相差 8.4 個百分點（P=0.001）。
• BMI 減少 5% 以上者：試驗組 46%，對照組 9%（P=0.02）。
• 不良反應：試驗組 89% 的參與者出現不良事件，對照組則為 88%。最常見的副作用是胃腸道不適（如噁心、嘔吐），試驗組發生率 80%，對照組為 54%。嚴重不良事件發生率分別為 12%（試驗組）與 8%（對照組）。

結論

在 6 至 12 歲肥胖兒童中，與安慰劑相比，利拉魯肽合併生活方式干預能顯著降低 BMI。然而，胃腸道副作用較常見，顯示此藥物在兒童應用上的潛在風險與益處需進一步權衡。

這項研究為兒童肥胖治療提供了新的選擇，但仍需更長期的數據來評估其持續效果與安全性。

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停藥後的結果（追蹤期 26 週）

研究顯示，在 停用liraglutide後，兒童的 BMI 和體重都有回升的趨勢，這與肥胖被視為一種慢性、容易復發的疾病相符。

• BMI 變化：

  • 第 56 週（治療期結束）：試驗組 BMI 平均降低 6.7%，對照組增加 2.1%。
  • 第 82 週（停藥 26 週後）：試驗組的 BMI 變化縮小至 -0.8%，而對照組則增加至 6.7%。

• 體重變化：

  • 第 56 週：試驗組體重變化 +0.8%，對照組 +10.2%。
  • 第 82 週：試驗組體重變化上升至 +10.7%，對照組達 +19.0%。

這表示 停藥後 BMI 和體重都呈現回升趨勢，雖然試驗組的 BMI 仍比對照組低，但減重效果大幅下降。

解讀

這些結果表明：

1. liraglutide的效果需要持續使用來維持，一旦停藥，體重與 BMI 會回升。
2. 肥胖治療應視為長期管理，不僅需要藥物支持，還要持續的生活方式調整來維持減重效果。
3. 與青少年試驗結果類似，SCALE Teens 試驗也顯示停藥後 BMI 會回升，進一步支持肥胖為慢性疾病的概念。

總結來說，liraglutide在兒童中能有效減少 BMI，但停藥後體重與 BMI 會反彈，顯示需要長期的管理策略。

Reference:

Liraglutide for Children 6 to <12 Years of Age with Obesity — A Randomized Trial

Tirzepatide 與第2型糖尿病患白蛋白尿減少有關: SURPASS-1–5 臨床試驗的總結事後分析

這篇文章探討了 Tirzepatide 對 2 型糖尿病患者UACR的影響，並分析了其可能的腎臟保護作用。研究基於 SURPASS-1 至 SURPASS-5 臨床試驗數據，透過事後分析發現：

1. 研究目的
   研究的目的是評估 Tirzepatide（5mg、10mg、15mg）與安慰劑及其他活性對照藥物（如胰島素、semaglutide）相比，對 UACR 的影響，並觀察其在 2 型糖尿病患者（包含慢性腎臟病患者）中的腎臟保護潛力。

2. 研究方法
   透過合併分析 SURPASS-1–5 試驗數據，使用混合模型來評估從基線到 40/42 週的 UACR 變化，並進行亞組分析（UACR≥30mg/g）。

3. 研究結果

   • 與所有對照組相比，Tirzepatide 顯著降低 UACR，劑量越高，效果越明顯。
   • Tirzepatide 5 mg、10 mg 和 15 mg 劑量組與所有合併的對照組相比，UACR 的調整後平均百分比變化分別為 -19.3%、-22.0% 和 -26.3%。
   • 在 UACR ≥30 mg/g 的參與者中，降幅更甚。
   • Tirzepatide 5 mg、10 mg 和 15 mg 劑量組與所有合併的對照組相比，調整後的平均 UACR 百分比變化分別為 -31.3%、-42.2% 和 -47.3%。
   • 在 CKD患者中，Tirzepatide 15mg 也表現出較大的 UACR 降低效果。
   • Mediation 分析顯示，約 45.9% 的 UACR 降低可歸因於血糖和體重減少，而 54.1% 可能來自藥物的直接作用。

4. 結論與影響

   • Tirzepatide 與降低 UACR 相關，這可能顯示其腎臟保護效果。
   • 其作用可能來自改善血糖控制、體重減輕，以及可能的直接腎臟作用。
   • 需要進一步研究來確認其對腎功能的長期影響，特別是在 CKD 高風險族群中。

總結來說，這項研究表明 Tirzepatide 不僅能改善血糖與體重，還可能對腎臟健康帶來保護作用，特別是在有蛋白尿或慢性腎病的 2 型糖尿病患者中。

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在這項研究中，Tirzepatide 和 Semaglutide（1 mg） 在降低UACR方面的表現之比較: 

1. 整體 UACR 變化

   • Tirzepatide 相較於 Semaglutide 1 mg，在整體人群中的 UACR 降低幅度並無顯著差異：
     • Tirzepatide 5 mg：UACR 變化 -4.8%（95% CI: -15.6, 7.3）
     • Tirzepatide 10 mg：UACR 變化 2.8%（95% CI: -8.9, 16.1）
     • Tirzepatide 15 mg：UACR 變化 -11.1%（95% CI: -21.3, 0.4）
       這些數據顯示，在所有受試者中，Tirzepatide 與 Semaglutide 之間的 UACR 降低差異 未達統計顯著性。

2. 在 UACR≥30 mg/g的受試者中，Tirzepatide 15 mg 顯示出比 Semaglutide 更顯著的 UACR 降低：

   • Tirzepatide 15 mg：UACR 變化 -28.7%（95% CI: -48.0, -2.2），顯示顯著降低。
   • Tirzepatide 5 mg 和 10 mg 在這個族群中的 UACR 下降幅度並無顯著差異。

3. 可能的機制解釋

   • 研究者推測 Tirzepatide 可能透過 GIP 刺激受體，帶來比 Semaglutide（GLP-1 受體激動劑）更強的腎臟保護效果。
   • 但也不排除 Tirzepatide 可能具有更強的 GLP-1 作用，導致額外的 UACR 降低效果。

結論

• 在所有受試者中，Tirzepatide 和 Semaglutide 在 UACR 降低上的差異不顯著。
• 僅在有UACR ≥30 mg/g 的受試者中，Tirzepatide 15 mg 顯示出比 Semaglutide 1mg更強的 UACR 降低效果。

Reference: 

Tirzepatide Associated With Reduced Albuminuria in Participants With Type 2 Diabetes: Pooled Post Hoc Analysis From the Randomized Active- and Placebo-Controlled SURPASS-1–5 Clinical Trials. Diabetes Care 2025; dc241773. https://doi.org/10.2337/dc24-1773

T1DM的老年人使用Automated insulin delivery system可減少低血糖

背景

患有第 1 型糖尿病的老年人面臨嚴重低血糖的風險。

Automated insulin delivery 可以降低風險，但尚未在該族群中得到充分評估。

方法

對 65 歲以上患有第 1 型糖尿病的成年人進行了一項多中心、隨機交叉試驗。參與者隨機分成hybrid closed loop, predictive low-glucose suspend, and sensor-augmented pump 三組, 完成了為期12 週的試驗

Primary outcome 是連續血糖監測血糖值低於 70 mg/dl 的時間百分比。

結果

82 名年齡介於 65 歲至 86 歲之間的參與者被隨機分配：

• 45% 為女性　
• 基線平均 (±SD) 糖化血色素為 7.2±0.9%　
• 血糖值低於 70 mg/dl 的基線時間百分比為 2.49±1.78%　

血糖低於 70 mg/dl 的時間百分比

• Hybrid closed loop : 2.57±1.54%
• Sensor-augmented pump: 1.58±0.95% 
• Predictive low-glucose suspend: 1.67±0.96%　

與 Sensor-augmented pump 相比，Hybrid closed loop 的平均差異為 -1.05 % （95% CI，-1.48 - -0.73 %；P<0.001）。　

與 Sensor-augmented pump 相比，Predictive low-glucose suspend 的平均差異為-0.93%（95％ CI，-1.27- -0.66 %；P<0.001）。

Hybrid closed loop系統與sensor-augmented pump 相比：

• 70 - 180 mg/dl TIR 時間增加了 8.9 % (95% CI，7.4 - 10.4 %）
• 糖化血色素減少了 0.2 % （95% CI ，-0.3 - -0.1 %）。
• 嚴重不良事件並不常見。 
• 小於4%的參與者發生嚴重低血糖
• 有兩次糖尿病酮症酸中毒住院事件　

結論

在患有第 1 型糖尿病的老年人中，與Sensor-augmented pump 相比，Automated insulin delivery (Hybrid closed loop系統) 可減少低血糖。  

Reference: 

Automated Insulin Delivery in Older Adults with Type 1 Diabetes. Published December 23, 2024 NEJM Evid 2025;4(1) DOI: 10.1056/EVIDoa2400200

備註: 

傳感器輔助胰島素泵（Sensor-Augmented Pump）、混合閉環系統（Hybrid Closed-Loop, HCL）和預測性低血糖懸停（Predictive Low-Glucose Suspend, PLGS）的差異：

### **1. 傳感器輔助胰島素泵（Sensor-Augmented Pump, SAP）**

- **功能**：結合連續血糖監測儀（CGM）和胰島素泵，但兩者分別運作。系統能顯示血糖趨勢，提醒使用者手動調整胰島素劑量。

- **優點**：幫助使用者了解血糖波動情況，提供更精確的血糖管理資訊。

- **限制**：無法自動調整胰島素輸注，完全依賴使用者的手動操作。

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### **2. 混合閉環系統（Hybrid Closed-Loop, HCL）**

- **功能**：整合CGM和胰島素泵，並利用演算法自動調整基礎胰島素輸注（Basal Insulin）。然而，進餐時仍需手動輸入碳水化合物數據並進行餐時胰島素輸注。

- **優點**：減少血糖波動，提高夜間和日常的血糖穩定性，減少使用者的管理負擔。

- **限制**：仍需部分手動操作，對使用者輸入的碳水化合物數據準確性有一定依賴。

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### **3. 預測性低血糖懸停（Predictive Low-Glucose Suspend, PLGS）**

- **功能**：基於CGM數據，當系統預測即將發生低血糖時，自動暫停胰島素輸注；當血糖回升時，恢復胰島素輸注。

- **優點**：降低低血糖風險，特別是在夜間或運動時，保護使用者安全。

- **限制**：僅針對低血糖風險，無法全方位調整胰島素輸注。