Tirzepatide 對代謝功能障礙相關脂肪性肝炎及肝纖維化的效果研究

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這篇發表於《新英格蘭醫學雜誌》的文章題為「Tirzepatide 對代謝功能障礙相關脂肪性肝炎及肝纖維化的效果研究」，探討了 Tirzepatide 用於治療代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH）及中重度肝纖維化的療效和安全性。

# 背景

代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）是一種進展性肝病，與肝臟相關的併發症和死亡相關。研究測試了 Tirzepatide（GLP-1/GIP dual agonist）在治療具有肝纖維化的 MASH 患者中的有效性。

# 方法

設計：第二期、劑量探索、多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗。

參與者：具有肝切片確認的 MASH 和 F2 或 F3 期肝纖維化的患者。

干預措施 ：參與者隨機分配每週一次皮下注射 Tirzepatide（5 毫克、10 毫克或 15 毫克）或安慰劑，共 52 週。

主要終點：52 週內 MASH 緩解且無肝纖維化惡化。

次要終點：肝纖維化至少改善一個階段且無 MASH 惡化。

# 結果

參與者：190 名參與者中有 157 人在第 52 週有可評估的肝切片結果。

療效：

  - MASH 緩解且無肝纖維化惡化：

    - 安慰劑組：10%

    - 5 毫克 Tirzepatide 組：44%

    - 10 毫克 Tirzepatide 組：56%

    - 15 毫克 Tirzepatide 組：62%

  - 肝纖維化至少改善一個階段且無 MASH 惡化：

    - 安慰劑組：30%

    - 5 毫克 Tirzepatide 組：55%

    - 10 毫克和 15 毫克 Tirzepatide 組：均為 51%

不良事件：Tirzepatide 組最常見的不良事件是胃腸道問題，多為輕度或中度。

#結論

Tirzepatide 治療 52 週後，相較於安慰劑，顯著改善了 MASH 緩解且無肝纖維化惡化。研究結果顯示了其潛在的益處，但需要更大規模和更長期的試驗來進一步確認其療效和安全性。

試驗贊助：Eli Lilly

試驗註冊號：SYNERGY-NASH ClinicalTrials.gov  編號: NCT04166773

這項研究為 Tirzepatide 作為治療 MASH 及肝纖維化的選擇提供了有希望的證據，建議進一步研究以確立其作為可行療法的地位。

參考資料: Tirzepatide for Metabolic Dysfunction–Associated Steatohepatitis with Liver Fibrosis

(DOI: 10.1056/NEJMoa2401943)

美國食品藥物管理局核可植入式連續血糖監測儀Eversense和胰島素幫浦的合併使用

美國食品藥物管理局 (FDA) 已將 Eversense（Senseonics 公司的植入式連續血糖監測儀) 指定為“整合型CGM"。這意味著它可以與胰島素幫浦結合使用，作為automated insulin delivery system (AID,自動胰島素輸送系統) 的一部分 。 

目前的可作為 AID 系統的一部分並與多個不同品牌的胰島素幫浦相容的“整合型CGM" 包括Eversense，Dexcom 的 G6 ， G7 以及 Freestyle Libre 2 Plus 。

其中Eversense 是唯一的植入式胰島素幫浦。 使用方式是是由醫療人員將感測器植入患者上臂的皮下，並將傳感器戴在皮膚上。 

FDA於 2018 年 6 月核准 Eversense (可連續使用3個月)，並於2022年2月核准長達 ​​6 個月Eversense使用。它適用於 18 歲及以上的糖尿病患者。

當使用第21天後, 症狀與 CGM 資訊不符時或使用四環素藥物時，Eversense 仍需要每天一次進行指尖血糖測量以進行校準。 

Reference:

FDA Allows Implantable CGM to Integrate With Insulin Pumps

有可能"增加新陳代謝" 嗎?

新陳代謝: 指身體細胞中將食物轉化為能量以維持生命、進行細胞反應以及儲存能量以備不時之需的化學反應。

Total energy expenditure (總能量消耗, TEE) 分為:

Resting energy expenditure (靜止能量消耗, REE)、

Thermic effect of food (食物產熱效應, TEF) 

Non resting expenditure (非靜止能量消耗, NREE)： 也指運動的能耗

組成大約是 TEE = 60% REE + 10% TEF + 30% NREE

其中的靜止能量消耗，REE和肌肉量直接相關。因此當年紀增長，肌肉流失時，REE會隨之下降，總能量消耗TEE也會下降。

        一個由Rudy Leibel 博士主持的研究探討了體重減輕或增加對代謝的影響: 

這個研究把將23名瘦的人和18名肥胖的人放在代謝室中測量能量消耗。 研究發現當體重減輕10%-20%會導致每天的TEE減少約300 kcal/d，反之當體重增加10% 會讓TEE增加約500 kcal/d。 

這些變化導致受試者傾向回復到改變之前的體重。 隨後發現這些來自脂肪的回饋機制是由"瘦素" 來調控。

        在後來的研究中，Leibel和同事也研究了體脂量變化對TEE的影響，發現體重減少10%導致TEE下降21%，其中NREE下降37.5%，REE下降11.6%。也就是說，當體重減少時, 能量消耗的減少主要來自運動的耗能。身體會調節讓肌肉用更有效率的方式做功,在不用消耗像減重前那麼多熱量的狀態下,就可以達到一樣的低強度活動(身體傾向保持能量)。=> 一樣的運動可以消耗的能量減少了! 

        透過飲食、運動和藥物來減重是有效的，但減重也伴隨著 TEE 的下降。

如果想要抵銷這個回饋機制，就要增加肌肉在＂低活動度＂以上的活動量，才能增加能量消耗。或是增加肌肉量，讓身體有更多肌肉做功。

        要增加肌肉量，需要攝取足夠與健康的蛋白質，如雞胸肉、魚、牛肉、雞蛋以及乾豆、豆腐和乳製品。　而重塑肌肉的能力會隨年紀減少，年長者需要更多蛋白質才能維持和年輕人一樣的肌肉。研究顯示要避免肌少症，老年人每天每公斤體重需要 1.2 至 1.5 克蛋白質，而年輕人每天每公斤體重則需要 0.80 克蛋白質　。

        而運動部分，建議每週至少 5 天進行每次30-60 分鐘的中度至劇烈體力活動； 再加上每週 2-3 天每次20分鐘的上肢、下肢和核心肌力/阻力運動。

Reference: 

Is It Possible to Change a Slow Metabolism?

下視丘發炎與肥胖

• 下視丘是中樞神經系統中調節能量攝取和能量消耗的主要區域。
• 下視丘內側基底的arcuate nucleus (弓狀核）整合來自脂肪組織和胃腸道的信號來調控營養狀況、能量儲存和飢餓/飽腹感。這些週邊訊號包括胰島素、leptin (瘦素)和腸道激素，例如glucagon-like peptide-1 (GLP-1)，GLP-1 受體是新一代抗肥胖藥物的作用目標。
• 弓狀核包括兩組主要的神經元，即促進食慾（刺激食物攝取）和抑制食慾（抑制食物攝取）神經元，它們相互平衡，調控瘦素和胰島素的作用。
• 抑制食慾的神經元會產生proopiomelanocortin (POMC)，它會轉化為 α-黑色素細胞刺激激素 (α- MSH)。 
• α- MSH 作用於 melanocortin-4 receptor (MC4-R)，以減少食物攝取並增加能量消耗，有些遺傳性疾病可能會缺乏 α- MSH。

具有特定病理學的下視丘肥胖  

      下視丘相關的肥胖最初是在craniopharyngioma (顱咽管瘤)患者中發現。 下視丘相關的肥胖也可能源於由腦部電療、感染（例如結核病）、自體免疫疾病（例如結節病）或創傷性腦損傷。 因此，若有上述病史的肥胖患者，要懷疑有 下視丘相關的肥胖的可能。

        有些患者會表現極度飢餓。 這些患者可能會在飯後 1-2 小時內又感到飢餓。 然而，無法滿足的飢餓感並不是下視丘肥胖的特有症狀，它也發生在其他形式的肥胖中(例如一些遺傳性肥胖)。

        有些遺傳性肥胖與下視丘有關。 例如，涉及 MC4R 路徑的遺傳異常（如 POMC 缺失）是造成極少數美國嚴重肥胖病例的原因。 如果有嚴重肥胖（BMI≥40）且 10 歲之前就有肥胖史的患者應接受肥胖相關的單基因檢測，因為有部分患者會受惠於setmelanotide(一種MC4R agonist) 這個藥物。

        某些造成下視丘功能失常的遺傳性肥胖患者可能有其他身體表現、症狀和/或實驗室檢查異常，包括腦下垂體功能障礙、發育遲緩、智力缺陷或較良性的變化（如皮膚和毛髮色素沉著）。 舉例而言，患有早發性嚴重肥胖並伴有甲狀腺低下或性腺功能減退的患者可能患有leptin receptor deficiency或proprotein convertase subtilisin/kexin type 1 (一種參與胰島素製造的酵素) deficiency ， 而早發性嚴重肥胖者如果有紅色或薑黃色頭髮（或有時甚至其他異常臨床特徵）則可能患有POMC 缺乏症。

    沒有單一種檢查可以診斷下視丘肥胖； 對懷疑的病人的檢查包括身體檢查和實驗室測試，來評估患者是否有下視丘/腦下垂體激素缺乏症。 研究發現，下視丘肥胖患者的靜止代謝率 ( resting metabolic rate, RMR) 可能過低，但目前沒有公認的的臨界值來定義什麼是RMR太低。 RMR 測試通常不在保險範圍內。

治療選擇

除了針對特定MC4R路徑異常的setmelanotide外，針對下視丘肥胖患者並沒有特殊的治療方法，還是以症狀治療為主。 

核可用於治療肥胖的藥物(eg, the GLP-1 receptor agonists liraglutide and semaglutide) 在研究中有幫助。

一項系統性回顧報告發現，對於顱咽管瘤引起的下丘腦肥胖患者，代謝手術後的體重減輕少於一般肥胖患者術後的體重減輕，而且復胖的風險更大。 

對於患有下丘腦肥胖和智力功能障礙的遺傳性疾病的患者，除了藥物或手術治療外，照顧者還需要限制食物。 懷疑患者有下丘腦肥胖的話應由經認證的肥胖醫學專家和/或內分泌科醫生會診，對治療方案進行全面評估。

大多數肥胖可能與下視丘有關

        近年來，研究顯示下丘腦的慢性發炎可能導致體重增加和胰島素抗性。 這種微觀發炎稱為下視丘發炎或gliosis (神經膠質增生)。 

中樞神經系統中發生的發炎涉及多種細胞類型之間的複雜相互作用。 來自動物研究的證據表明，高脂肪飲食甚至在體重增加之前就可以誘發下視丘發炎，而飲食（而不是體重本身）是引發發炎的刺激因素。 具體而言，飽和脂肪酸可誘發下視丘發炎; 而多元不飽和脂肪酸可以減輕下視丘發炎。 一些研究發現，富含加工碳水化合物（如果糖）的飲食也會引發一連串下視丘發炎反應。 一旦出現下視丘發炎，胰島素阻抗和瘦素阻抗就會發生，預期會增加肥胖和糖尿病的風險。

        與典型的下視丘肥胖一樣，沒有任何單一測試可以定義下視丘發炎或神經膠質增生。研究發現腦部 MRI 的兩項發現與下視丘腦神經膠質有關：

1. 相對於 amygdala (杏仁核) 和 putamen (殼核), 下視丘腦內側基底層有 T2 signal hyperintensity

2. 下視丘內側基底層的 T2 relaxation time 增加。 

這些發現基於定量 MRI，是一種研究工具，但是無法用於臨床用途。 

一項研究發現，減重手術後 9 個月，下視丘神經膠質增生標記物有所改善，這支持下視丘發炎在肥胖和胰島素抗性的發病機制中有其角色。

        目前，人類研究中沒有直接證據顯示下視丘的亞臨床損傷或發炎是造成肥胖的主要原因。 迄今為止的研究結果暗示這是一種雙向關係: 即飲食模式導致體重增加和下丘發炎，而下視丘發炎又回過頭導致食慾增加和能量消耗減少。 下視丘發炎可能源於多種機制, 如適應性生熱，透過這些機制，人體隨著時間的推移傾向於增加體重。

參考資料:

Mechanisms of Hypothalamic Inflammation in Obesity.

用睪固酮治療 Hypogonadism 的男性和骨折的關係

 

背景

用睪固酮治療 Hypogonadism 的男性可改善骨密度和質量，但睪固酮治療對骨折發生率的影響，需要進行足夠大的樣本和足夠長的持續時間的試驗來探究。

方法

• 此試驗是一個評估睪固酮治療對Hypogonadism的中老年男性的心血管安全性的臨床試驗的子試驗，目的是評估這些病人的臨床骨折的風險
• 這是一個雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，用time-to-event analysis做風險評估
• 受試者: 
• 45 至 80 歲之間的男性
• 已患有心血管疾病或心血管疾病的風險較高
• 有一個以上Hypogonadism的症狀
• 睪固酮濃度 (至少兩次早晨間隔至少 48 小時採集的空腹血漿樣本) 低於 300 ng/dl
• 參與者被隨機分配每天使用睪固酮或安慰劑凝膠。 
• 每次受訪時，參與者都會被詢問自上次以來是否有骨折。如果有的話，就會取得醫療記錄並進行判定。

結果

• 有5204 名受試者（睪固酮組 2601 名，安慰劑組 2603 名）。 
• 平均追蹤 3.19 年後，
• 睪固酮組有 91 名參與者 (3.50%) 發生臨床骨折
• 安慰劑組有 64 名參與者 (2.46%) 發生臨床骨折
• （Hazard ratio  1.43；95% CI: 1.04-1.97） 
• 對於所有其他骨折終點，睪固酮組的骨折發生率似乎也較高。 

結論

在有Hypogonadism的中老年男性中，和安慰劑相比，睾酮治療並未降低臨床骨折發生率。 

從數字上看，接受睪固酮治療的男性骨折發生率高於接受安慰劑的男性。 

Reference https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2308836?query=TOC&cid=NEJM%20eToc,%20January%2018,%202024%20DM2318234_NEJM_Subscriber&bid=2045495591

與胰島素相比，Icodec + Semaglutide 的組合看來效果更佳

 Novo-Nordisk 發布"COMBINE 3" phase 3  臨床試驗的結果。

根據試驗數據，當用於第2型糖尿病患者，每週一次的固定比例基礎胰島素(icodec) 和GLP-1A (semaglutide) 的產品IcoSema 和Glargin U100+ insulin aspart 相比， 降低A1c 方面的效果達到noninferiorty。

此試驗納入了 679 名已經使用basalin insulin和OAD的 2 型糖尿病患者，隨機分派使用Icosema或是Glargin U100+ insulin aspart : 

• Baseline A1C是8.3%，52 週時，
• IcoSema 組的 A1c 降低 1.47%，
• Glargin U100+ insulin aspart 組的A1c 降低 1.40%。
• Baseline 體重是85.8 公斤，52 週時，
• IcoSema 組的 體重減輕了 3.6 公斤，
• Glargin U100+ insulin aspart 組的體重增加了 3.2 公斤。
• 臨床上顯著的低血糖（<54 mg/dL)
• IcoSema 組為 0.26/人-年，
• Glargin U100+ insulin aspart 組為2.18/人-年。
• 腸胃道副作用與之前GLP-1A的研究近似，大多為輕度至中度。

Reference :

Combined Icodec + Semaglutide Looks Good Compared to Insulin

實用文章翻譯: 如何使用tirzepatide (Zpbound)

***本文為翻譯/整理Medscape 文章,  是一名內分泌科醫生分享一些自己使用tirzepatide的經驗。

*** 本文作者 Beverly Tchang, MD 任職於紐約 Iris Cantor Women's Health Center的體重控制中心

是Weill Cornell 醫學院的內分泌、糖尿病和代謝科臨床醫學助理教授

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2022年5月，美國食品藥物管理局 (FDA)核准 tirzepatide (Mounjaro)  用於治療第2型糖尿病。 

2023年11月，FDA 核准 tirzepatide (Zepbound)  用於治療成人肥胖。

表一: Tirzepatide (Zepbound) 快速使用指南

機轉	Dual GLP-1/GIP receptor Agonist； 增加這兩種腸道胜肽的活性，以增加飽足感並降低食慾。
適應症	身體質量指數 (BMI) ≥ 30 或 BMI ≥ 27 且有與體重相關的合併症
給藥	依據以下調整方式每週一次皮下注射： 第 1-4 週：2.5 毫克 第 5-8 週：5 毫克 第 9-12 週：7.5 毫克 第 13-16 週：10 毫克 第 17-20 週：12.5 毫克 第 21-24 週：15 毫克
禁忌症	本人有  medullary thyroid carcinoma 或 multiple endocrine neoplasia type 2  或有以上家族史
副作用	噁心、腹瀉、嘔吐、便秘、腹痛、消化不良、注射部位反應、疲倦、過敏反應、噯氣、掉髮、胃食道逆流

表 2 : 關於 Tirzepatide (Zepbound) 的更多細節

機轉	除了抑制食慾外， tirzepatide 還可以減少" 對食物的渴求" 和"情緒性進食" 的表現。 GIP 成分也對脂肪代謝產生正面影響。
適應症	BMI ≥ 27 和 ≥ 30 的臨界值主要適用於白人。 對於在較低 BMI就可能發生代謝後果的種族（例如，東亞和南亞人），這些閾值應向下調整。 有些患者可能會在出現超重或肥胖之前尋求藥物治療，特別是當他們因藥物而體重快速增加時。 儘管tirzepatide未被批准用於預防肥胖，但患者和醫師應進行此類預防性健康討論，以充分了解其風險和益處。
給藥	一般而言tirzepatide劑量是每 4 週會增加2.5 mg，但發生無法耐受的副作用時, 可選擇暫停一次劑量或暫停增量。 根據最新的臨床試驗，如果連續漏打一劑或兩劑，患者可以從最後一次的劑量開始打。 若連續漏打 3 劑或以上，患者應從每週5 mg 開始重新調整。
禁忌症	本人患有 medullary thyroid carcinoma 或 multiple endocrine neoplasia type 2 , 或有以上家族史是絕對禁忌症。 患者胰臟炎、胃輕癱、逆流、其他甲狀腺癌和膽囊疾病等疾病要小心，但並不是絕對禁忌症。 這些情況要和患者做徹底的風險/效益討論。
副作用	作者分享: 她的患者最常見的副作用是噁心、腹瀉、便秘、疲勞和逆流。  其中許多症狀可以透過一些生活調整來改善：如較小的進食份量、關注" 吃飽了" 的信號以及強調補水（GLP-1 會抑制感知口渴的能力）。

在與患者討論tirzepatide的使用時， 作者使用 4C: Comorbidities(合併症), Cautions (注意事項), Costs (費用), Choices (選擇) 來涵蓋最常見的問題。

Comorbidities(合併症)

• 臨床試驗中，tirzepatide  降A1c約降2%。 
• 在一項糖尿病試驗中，tirzepatide 比對照組（胰島素）更能顯著降低肝臟脂肪含量，而tirzepatide對非酒精性脂肪性肝炎的試驗正在進行中。 
• 一個的tirzepatide與心血管疾病的統合分析估計，心血管死亡、心肌梗塞、中風和須住院的不穩定心絞痛的風險降低了 20%。 
• Tirzepatide 和其他 GLP-1 A 一樣, 可能對酒精濫用疾患有幫助。 
• 為患有非酒精性脂肪性肝, 心血管疾病, 酒精使用疾患等合併症或有發生此類合併症風險的患者開立tirzepatide是理想選擇。

 Cautions (注意事項)

• 首要原則是「不造成傷害」。 
• 對於有胰臟炎、胃輕癱或嚴重胃食道逆流病史的患者來說，tirzepatide可能不是一個好的選擇。 
• 由於tirzepatide劑量調整階段可能干擾含雌激素的避孕藥的功效，因此女性應與醫生討論適當的節育選擇（例如僅使用黃體素、保險套或是避孕器等屏障方式）。 
• 在tirzepatide的臨床試驗中，也建議男性參與者使用可靠的避孕措施。 如果患者計劃生育，女性應在受孕前 2 個月; 男性應在受孕前 4 個月停用tirzepatide，因為目前尚不清楚其對生育或懷孕的影響。

Costs (費用)

Zepbound 的零售價為每月 1,279 美元 (接近每個月4萬台幣) ，僅比其主要競爭對手 Wegovy（Semaglutide 2.4 mg）稍微便宜一些。 

即使有優惠和商業保險，這樣的成本仍然讓許多患者無法負擔。 對於無法負擔tirzepatide 的患者，醫師應討論更經濟、同時有實證的替代方案：例如phentermine, phentermine-topiramate, naltrexone-bupropion, metformin, bupropion, or topiramate

Choices (選擇)

儘管不存在 head-to-head 的肥胖臨床試驗, 但從SURPASS-2 和 SUSTAIN-FORTE 的數據可以推測和semaglutide的治療等效性：

Semaglutide 1.0 mg --> tirzepatide 2.5 mg 算是減量

Semaglutide 1.0 mg --> tirzepatide 5 mg 算是增量

Semaglutide 2.0mg or 2.4 mg 大約和  tirzepatide 5 mg 效果相當

 

改變減重治療方法的決定可能取決於減重目標、副作用耐受性或保險範圍。 

與所有藥物一樣，tirzepatide 的使用應透過SDM、徹底討論其風險與益處, 根據每位患者的需求量身定制的個體化治療方案。

Reference:

How to Prescribe Zepbound - Medscape - Dec 12, 2023.