Survodutide 治療 MASH 和纖維化的 2 期隨機試驗

 (再來一篇)

Survodutide 是glucagon receptor和 GLP-1 receptor的dual agonist.

由於肝細胞上沒有GLP-1  receptor, 對於治療MASH 來說

同時作用在 Glucagon 和GLP-1 receptor 上, 

理論上可透過: 

1. GLP-1 在肝外的好處(血糖控制, 抑制食慾, 減重)

2. Glucagon 直接作用於肝細胞的作用 (增加能量消耗, 脂肪分解, 移動肝臟脂肪等) 

來達到比單獨作用在 GLP-1 receptor 上更好的效果。

這篇發表於《新英格蘭醫學雜誌》的文章探討了針對Survodutide在治療代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎（MASH）及纖維化的二期隨機試驗結果。

試驗設計：

   - 這是一項多中心、隨機、雙盲、劑量探索的安慰劑對照平行組試驗。

   - 旨在評估多種皮下注射劑量的Survodutide在患有MASH和肝纖維化參與者中的療效、安全性及副作用。

   - 試驗包括293名成年參與者，這些人都有經肝切片確認的MASH和F1至F3期纖維化。

   - 參與者隨機分為四組，接受每週一次的皮下注射：分別為2.4毫克、4.8毫克、6.0毫克的Survodutide或安慰劑。

試驗結果：

   - 改善MASH且無纖維化惡化的比例 ：2.4毫克組47%，4.8毫克組62%，6.0毫克組43%，安慰劑組14%。

   - 肝臟脂肪含量減少至少30%的比例：2.4毫克組63%，4.8毫克組67%，6.0毫克組57%，安慰劑組14%。

   - 纖維化改善至少一個階段的比例：各Survodutide組34%-36%，安慰劑組22%。

不良事件：

   - Survodutide組較常見的不良事件包括噁心（66% vs. 23%）、腹瀉（49% vs. 23%）、嘔吐（41% vs. 4%）。

   - 嚴重不良事件的發生率：Survodutide組8%，安慰劑組7%。

   - Survodutide組因為副作用而停止試驗藥物的比例為20%，其中16%是由於腸胃道相關副作用（主要發生在快速劑量增加階段），相比之下，安慰劑組中只有3%的參與者因副作用停藥

結論：

   - Survodutide在改善MASH且無纖維化惡化方面優於安慰劑，暗示有必要在三期臨床試驗中進一步研究其療效和安全性。

   - 這些結果也暗示Survodutide具有潛力作為MASH和肝纖維化患者的治療選項，需要進一步的研究來驗證其效果。

試驗贊助：Boehringer Ingelheim

試驗編號: NCT04771273

 

參考資料: 

A Phase 2 Randomized Trial of Survodutide in MASH and Fibrosis

(DOI: 10.1056/NEJMoa2401755 )

Tirzepatide 對代謝功能障礙相關脂肪性肝炎及肝纖維化的效果研究

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這篇發表於《新英格蘭醫學雜誌》的文章題為「Tirzepatide 對代謝功能障礙相關脂肪性肝炎及肝纖維化的效果研究」，探討了 Tirzepatide 用於治療代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH）及中重度肝纖維化的療效和安全性。

# 背景

代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）是一種進展性肝病，與肝臟相關的併發症和死亡相關。研究測試了 Tirzepatide（GLP-1/GIP dual agonist）在治療具有肝纖維化的 MASH 患者中的有效性。

# 方法

設計：第二期、劑量探索、多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗。

參與者：具有肝切片確認的 MASH 和 F2 或 F3 期肝纖維化的患者。

干預措施 ：參與者隨機分配每週一次皮下注射 Tirzepatide（5 毫克、10 毫克或 15 毫克）或安慰劑，共 52 週。

主要終點：52 週內 MASH 緩解且無肝纖維化惡化。

次要終點：肝纖維化至少改善一個階段且無 MASH 惡化。

# 結果

參與者：190 名參與者中有 157 人在第 52 週有可評估的肝切片結果。

療效：

  - MASH 緩解且無肝纖維化惡化：

    - 安慰劑組：10%

    - 5 毫克 Tirzepatide 組：44%

    - 10 毫克 Tirzepatide 組：56%

    - 15 毫克 Tirzepatide 組：62%

  - 肝纖維化至少改善一個階段且無 MASH 惡化：

    - 安慰劑組：30%

    - 5 毫克 Tirzepatide 組：55%

    - 10 毫克和 15 毫克 Tirzepatide 組：均為 51%

不良事件：Tirzepatide 組最常見的不良事件是胃腸道問題，多為輕度或中度。

#結論

Tirzepatide 治療 52 週後，相較於安慰劑，顯著改善了 MASH 緩解且無肝纖維化惡化。研究結果顯示了其潛在的益處，但需要更大規模和更長期的試驗來進一步確認其療效和安全性。

試驗贊助：Eli Lilly

試驗註冊號：SYNERGY-NASH ClinicalTrials.gov  編號: NCT04166773

這項研究為 Tirzepatide 作為治療 MASH 及肝纖維化的選擇提供了有希望的證據，建議進一步研究以確立其作為可行療法的地位。

參考資料: Tirzepatide for Metabolic Dysfunction–Associated Steatohepatitis with Liver Fibrosis

(DOI: 10.1056/NEJMoa2401943)

美國食品藥物管理局核可植入式連續血糖監測儀Eversense和胰島素幫浦的合併使用

美國食品藥物管理局 (FDA) 已將 Eversense（Senseonics 公司的植入式連續血糖監測儀) 指定為“整合型CGM"。這意味著它可以與胰島素幫浦結合使用，作為automated insulin delivery system (AID,自動胰島素輸送系統) 的一部分 。 

目前的可作為 AID 系統的一部分並與多個不同品牌的胰島素幫浦相容的“整合型CGM" 包括Eversense，Dexcom 的 G6 ， G7 以及 Freestyle Libre 2 Plus 。

其中Eversense 是唯一的植入式胰島素幫浦。 使用方式是是由醫療人員將感測器植入患者上臂的皮下，並將傳感器戴在皮膚上。 

FDA於 2018 年 6 月核准 Eversense (可連續使用3個月)，並於2022年2月核准長達 ​​6 個月Eversense使用。它適用於 18 歲及以上的糖尿病患者。

當使用第21天後, 症狀與 CGM 資訊不符時或使用四環素藥物時，Eversense 仍需要每天一次進行指尖血糖測量以進行校準。 

Reference:

FDA Allows Implantable CGM to Integrate With Insulin Pumps

有可能"增加新陳代謝" 嗎?

新陳代謝: 指身體細胞中將食物轉化為能量以維持生命、進行細胞反應以及儲存能量以備不時之需的化學反應。

Total energy expenditure (總能量消耗, TEE) 分為:

Resting energy expenditure (靜止能量消耗, REE)、

Thermic effect of food (食物產熱效應, TEF) 

Non resting expenditure (非靜止能量消耗, NREE)： 也指運動的能耗

組成大約是 TEE = 60% REE + 10% TEF + 30% NREE

其中的靜止能量消耗，REE和肌肉量直接相關。因此當年紀增長，肌肉流失時，REE會隨之下降，總能量消耗TEE也會下降。

        一個由Rudy Leibel 博士主持的研究探討了體重減輕或增加對代謝的影響: 

這個研究把將23名瘦的人和18名肥胖的人放在代謝室中測量能量消耗。 研究發現當體重減輕10%-20%會導致每天的TEE減少約300 kcal/d，反之當體重增加10% 會讓TEE增加約500 kcal/d。 

這些變化導致受試者傾向回復到改變之前的體重。 隨後發現這些來自脂肪的回饋機制是由"瘦素" 來調控。

        在後來的研究中，Leibel和同事也研究了體脂量變化對TEE的影響，發現體重減少10%導致TEE下降21%，其中NREE下降37.5%，REE下降11.6%。也就是說，當體重減少時, 能量消耗的減少主要來自運動的耗能。身體會調節讓肌肉用更有效率的方式做功,在不用消耗像減重前那麼多熱量的狀態下,就可以達到一樣的低強度活動(身體傾向保持能量)。=> 一樣的運動可以消耗的能量減少了! 

        透過飲食、運動和藥物來減重是有效的，但減重也伴隨著 TEE 的下降。

如果想要抵銷這個回饋機制，就要增加肌肉在＂低活動度＂以上的活動量，才能增加能量消耗。或是增加肌肉量，讓身體有更多肌肉做功。

        要增加肌肉量，需要攝取足夠與健康的蛋白質，如雞胸肉、魚、牛肉、雞蛋以及乾豆、豆腐和乳製品。　而重塑肌肉的能力會隨年紀減少，年長者需要更多蛋白質才能維持和年輕人一樣的肌肉。研究顯示要避免肌少症，老年人每天每公斤體重需要 1.2 至 1.5 克蛋白質，而年輕人每天每公斤體重則需要 0.80 克蛋白質　。

        而運動部分，建議每週至少 5 天進行每次30-60 分鐘的中度至劇烈體力活動； 再加上每週 2-3 天每次20分鐘的上肢、下肢和核心肌力/阻力運動。

Reference: 

Is It Possible to Change a Slow Metabolism?

下視丘發炎與肥胖

• 下視丘是中樞神經系統中調節能量攝取和能量消耗的主要區域。
• 下視丘內側基底的arcuate nucleus (弓狀核）整合來自脂肪組織和胃腸道的信號來調控營養狀況、能量儲存和飢餓/飽腹感。這些週邊訊號包括胰島素、leptin (瘦素)和腸道激素，例如glucagon-like peptide-1 (GLP-1)，GLP-1 受體是新一代抗肥胖藥物的作用目標。
• 弓狀核包括兩組主要的神經元，即促進食慾（刺激食物攝取）和抑制食慾（抑制食物攝取）神經元，它們相互平衡，調控瘦素和胰島素的作用。
• 抑制食慾的神經元會產生proopiomelanocortin (POMC)，它會轉化為 α-黑色素細胞刺激激素 (α- MSH)。 
• α- MSH 作用於 melanocortin-4 receptor (MC4-R)，以減少食物攝取並增加能量消耗，有些遺傳性疾病可能會缺乏 α- MSH。

具有特定病理學的下視丘肥胖  

      下視丘相關的肥胖最初是在craniopharyngioma (顱咽管瘤)患者中發現。 下視丘相關的肥胖也可能源於由腦部電療、感染（例如結核病）、自體免疫疾病（例如結節病）或創傷性腦損傷。 因此，若有上述病史的肥胖患者，要懷疑有 下視丘相關的肥胖的可能。

        有些患者會表現極度飢餓。 這些患者可能會在飯後 1-2 小時內又感到飢餓。 然而，無法滿足的飢餓感並不是下視丘肥胖的特有症狀，它也發生在其他形式的肥胖中(例如一些遺傳性肥胖)。

        有些遺傳性肥胖與下視丘有關。 例如，涉及 MC4R 路徑的遺傳異常（如 POMC 缺失）是造成極少數美國嚴重肥胖病例的原因。 如果有嚴重肥胖（BMI≥40）且 10 歲之前就有肥胖史的患者應接受肥胖相關的單基因檢測，因為有部分患者會受惠於setmelanotide(一種MC4R agonist) 這個藥物。

        某些造成下視丘功能失常的遺傳性肥胖患者可能有其他身體表現、症狀和/或實驗室檢查異常，包括腦下垂體功能障礙、發育遲緩、智力缺陷或較良性的變化（如皮膚和毛髮色素沉著）。 舉例而言，患有早發性嚴重肥胖並伴有甲狀腺低下或性腺功能減退的患者可能患有leptin receptor deficiency或proprotein convertase subtilisin/kexin type 1 (一種參與胰島素製造的酵素) deficiency ， 而早發性嚴重肥胖者如果有紅色或薑黃色頭髮（或有時甚至其他異常臨床特徵）則可能患有POMC 缺乏症。

    沒有單一種檢查可以診斷下視丘肥胖； 對懷疑的病人的檢查包括身體檢查和實驗室測試，來評估患者是否有下視丘/腦下垂體激素缺乏症。 研究發現，下視丘肥胖患者的靜止代謝率 ( resting metabolic rate, RMR) 可能過低，但目前沒有公認的的臨界值來定義什麼是RMR太低。 RMR 測試通常不在保險範圍內。

治療選擇

除了針對特定MC4R路徑異常的setmelanotide外，針對下視丘肥胖患者並沒有特殊的治療方法，還是以症狀治療為主。 

核可用於治療肥胖的藥物(eg, the GLP-1 receptor agonists liraglutide and semaglutide) 在研究中有幫助。

一項系統性回顧報告發現，對於顱咽管瘤引起的下丘腦肥胖患者，代謝手術後的體重減輕少於一般肥胖患者術後的體重減輕，而且復胖的風險更大。 

對於患有下丘腦肥胖和智力功能障礙的遺傳性疾病的患者，除了藥物或手術治療外，照顧者還需要限制食物。 懷疑患者有下丘腦肥胖的話應由經認證的肥胖醫學專家和/或內分泌科醫生會診，對治療方案進行全面評估。

大多數肥胖可能與下視丘有關

        近年來，研究顯示下丘腦的慢性發炎可能導致體重增加和胰島素抗性。 這種微觀發炎稱為下視丘發炎或gliosis (神經膠質增生)。 

中樞神經系統中發生的發炎涉及多種細胞類型之間的複雜相互作用。 來自動物研究的證據表明，高脂肪飲食甚至在體重增加之前就可以誘發下視丘發炎，而飲食（而不是體重本身）是引發發炎的刺激因素。 具體而言，飽和脂肪酸可誘發下視丘發炎; 而多元不飽和脂肪酸可以減輕下視丘發炎。 一些研究發現，富含加工碳水化合物（如果糖）的飲食也會引發一連串下視丘發炎反應。 一旦出現下視丘發炎，胰島素阻抗和瘦素阻抗就會發生，預期會增加肥胖和糖尿病的風險。

        與典型的下視丘肥胖一樣，沒有任何單一測試可以定義下視丘發炎或神經膠質增生。研究發現腦部 MRI 的兩項發現與下視丘腦神經膠質有關：

1. 相對於 amygdala (杏仁核) 和 putamen (殼核), 下視丘腦內側基底層有 T2 signal hyperintensity

2. 下視丘內側基底層的 T2 relaxation time 增加。 

這些發現基於定量 MRI，是一種研究工具，但是無法用於臨床用途。 

一項研究發現，減重手術後 9 個月，下視丘神經膠質增生標記物有所改善，這支持下視丘發炎在肥胖和胰島素抗性的發病機制中有其角色。

        目前，人類研究中沒有直接證據顯示下視丘的亞臨床損傷或發炎是造成肥胖的主要原因。 迄今為止的研究結果暗示這是一種雙向關係: 即飲食模式導致體重增加和下丘發炎，而下視丘發炎又回過頭導致食慾增加和能量消耗減少。 下視丘發炎可能源於多種機制, 如適應性生熱，透過這些機制，人體隨著時間的推移傾向於增加體重。

參考資料:

Mechanisms of Hypothalamic Inflammation in Obesity.

用睪固酮治療 Hypogonadism 的男性和骨折的關係

 

背景

用睪固酮治療 Hypogonadism 的男性可改善骨密度和質量，但睪固酮治療對骨折發生率的影響，需要進行足夠大的樣本和足夠長的持續時間的試驗來探究。

方法

• 此試驗是一個評估睪固酮治療對Hypogonadism的中老年男性的心血管安全性的臨床試驗的子試驗，目的是評估這些病人的臨床骨折的風險
• 這是一個雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，用time-to-event analysis做風險評估
• 受試者: 
• 45 至 80 歲之間的男性
• 已患有心血管疾病或心血管疾病的風險較高
• 有一個以上Hypogonadism的症狀
• 睪固酮濃度 (至少兩次早晨間隔至少 48 小時採集的空腹血漿樣本) 低於 300 ng/dl
• 參與者被隨機分配每天使用睪固酮或安慰劑凝膠。 
• 每次受訪時，參與者都會被詢問自上次以來是否有骨折。如果有的話，就會取得醫療記錄並進行判定。

結果

• 有5204 名受試者（睪固酮組 2601 名，安慰劑組 2603 名）。 
• 平均追蹤 3.19 年後，
• 睪固酮組有 91 名參與者 (3.50%) 發生臨床骨折
• 安慰劑組有 64 名參與者 (2.46%) 發生臨床骨折
• （Hazard ratio  1.43；95% CI: 1.04-1.97） 
• 對於所有其他骨折終點，睪固酮組的骨折發生率似乎也較高。 

結論

在有Hypogonadism的中老年男性中，和安慰劑相比，睾酮治療並未降低臨床骨折發生率。 

從數字上看，接受睪固酮治療的男性骨折發生率高於接受安慰劑的男性。 

Reference https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2308836?query=TOC&cid=NEJM%20eToc,%20January%2018,%202024%20DM2318234_NEJM_Subscriber&bid=2045495591

與胰島素相比，Icodec + Semaglutide 的組合看來效果更佳

 Novo-Nordisk 發布"COMBINE 3" phase 3  臨床試驗的結果。

根據試驗數據，當用於第2型糖尿病患者，每週一次的固定比例基礎胰島素(icodec) 和GLP-1A (semaglutide) 的產品IcoSema 和Glargin U100+ insulin aspart 相比， 降低A1c 方面的效果達到noninferiorty。

此試驗納入了 679 名已經使用basalin insulin和OAD的 2 型糖尿病患者，隨機分派使用Icosema或是Glargin U100+ insulin aspart : 

• Baseline A1C是8.3%，52 週時，
• IcoSema 組的 A1c 降低 1.47%，
• Glargin U100+ insulin aspart 組的A1c 降低 1.40%。
• Baseline 體重是85.8 公斤，52 週時，
• IcoSema 組的 體重減輕了 3.6 公斤，
• Glargin U100+ insulin aspart 組的體重增加了 3.2 公斤。
• 臨床上顯著的低血糖（<54 mg/dL)
• IcoSema 組為 0.26/人-年，
• Glargin U100+ insulin aspart 組為2.18/人-年。
• 腸胃道副作用與之前GLP-1A的研究近似，大多為輕度至中度。

Reference :

Combined Icodec + Semaglutide Looks Good Compared to Insulin