SELECT Trial-Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes

• Multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled, event-driven superiority trial

• 受試者: 

• 45歲以上
• 有已知心血管疾病
• BMI 27以上
• 沒有糖尿病的病人
• 1:1 隨機分派成 once-weekly subcutaneous semaglutide 2.4 mg 和安慰劑

• 結果: 

• 共17604個受試者
• Semaglutide 組 8803個 (平均有使用藥物時間34.2±13.7 個月)
• Placebo組8801 個
• 平均追蹤39.8±9.4 個月
• 複合心血管終點事件 (CV death,  non fatal MI, non fatal stroke) :
• Semaglutide 組 569 個 (6.5%)
• Placebo組701 個 (8.0%)
• HR  0.80; 95% confidence interval, 0.72 to 0.90; P<0.001 
• 因副作用停藥者
• Semaglutide 組 1461個 (16.6%) 
• Placebo組718 個 (8.2%) 
• P<0.001 

• 結論: 
• 在沒有糖尿病且已有心血管疾病之過重肥胖病人, 平均追蹤39.8個月, 相較於安慰劑, 一週一次2.4 mg 的semaglutide, 可減少CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke

Ref:  

1. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2307563

2. https://www.medscape.com/viewarticle/998373?ecd=WNL_mdpls_231114_mscpedit_diab_etid6056779&uac=185573DY&spon=22&impID=6056779#vp_1

肥胖藥物的新進展--營養刺激導向的肥胖賀爾蒙治療 Nutrient-stimulated hormone therapies for obesity (Part-2)

 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~口服的藥物~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

Oral semaglutide 

口服GLP-1RA

FDA Approved 為type 2 DM 治療(Rybelsus) 

phase 2 OASIS trial: 

肥胖過重者接受每日50mg 口服semaglutide, 68週平均體重下降17.4%, 相當於一週打一次2.4mg semaglutide。1/3 以上受試者在第68週體重下降20%以上。

phase 3 OASIS trial:進行中。

Orforglipron

nonpeptide 口服GLP-1RA > 不用和其他食物隔開

phase 2 trial : 肥胖過重者 36週體重下降14.7%, 接近一半的受試者在36週降15%以上體重。

phase 3 ATTAIN trial: 進行中。

~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~一個月打一次的藥物~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

AMG133 

GLP-1RA/ GIP receptor antagonist 

phase 2 trial 中, 肥胖過重者注射AMG133 在12週平均體重價降14.5% 。

Bimagrumab

Activin type II receptor inhibitor (單株抗體) 

phase 2 trial中:  58個有糖尿病的肥胖病人, 接受Bimagrumab者在48週時減少20%的fat mass且增加3.6% lean mass, 最常見的副作用是輕微腹瀉和肌肉痙攣。

BELIEVE trial : Bimagrumab 單獨使用和  Bimagrumab 同時和semaglutide 使用的 phase 2b trial : 進行中, 預計2024年底結束。

~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~其他~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

Taldefgrobep

Myostatin inhibitor, 作用在肌肉

在老鼠實驗中: 在肥胖老鼠減少fat mass, 增加 lean mass 。

肥胖的 phase 2 study 預計2024開始進行。  

參考資料:

https://www.medscape.com/viewarticle/997910?ecd=WNL_mdpls_231103_mscpedit_diab_etid6020562&uac=185573DY&spon=22&impID=6020562#vp_1

https://www.medscape.com/viewarticle/997503?ecd=WNL_mdpls_231024_mscpedit_diab_etid5984043&uac=185573DY&spon=22&impID=5984043

肥胖藥物的新進展--營養刺激導向的肥胖賀爾蒙治療-Nutrient-stimulated hormone therapies for obesity (Part-1)

~~~~~~~~~~以下都是一周注射一次的藥物~~~~~~~~~~

Semaglutide 

GLP-1RA 

2017: FDA Approved 為type 2 DM 治療 (Ozempic)

2021: FDA Approved 為肥胖治療(Wegovy) 

SELECT (Semaglutide Effects on Heart Disease and Stroke in Patients with Overweight or Obesity): 沒有T2DM的肥胖過重病人,  使用Semaglutide 相較於Placebo,  減少20% MACE  (結果將於2023/11/11 的AHA會議發表) 。

Tirzepatide 

GIP/GLP-1RA 

2022/05: FDA approved 為type 2 DM 治療( Mounjaro) 

2023/11: FDA approved 可用於肥胖治療 (Zepbound)

SOURMOUNT-3

經過12週生活型態調整後達到體重下降5% 以上的肥胖過重且無糖尿病者, 

使用Tirzepatide  72 週, 體重額外下降18.4 %; Placebo 增加 2.5 % ,

相較於Placebo可多降20.8% 體重。

使用Tirzepatide  72 週, 額外體重下降5%以上者有 87.5% ; Placebo 為16%。

SOURMOUNT-4  (結果於2023 EASD 發表)

探討肥胖過重且無糖尿病者持續使用tirzepatide 後的效用:

前36週的Lead-in phase所有受試者接受最大耐受劑量的tirzepatide,

第36週時平均體重下降20.9%,

之後52週隨機分派為Tirzepatide與Placebo:

第88週時,

持續使用tirzepatide者達到額外5.5%的體重下降; Placebo組體重上升14%,

但Placebo組的體重即便在停藥後52週也沒有復胖到baseline 體重。

持續使用tirzepatide者腰圍減少4.3 cm; Placebo組增加7.8cm 。

持續使用tirzepatide者其他心臟代謝指標包括SBP,DBP,A1C,Lipid 也有改善。

Tirzepatide 減重的Plateau大約在第70週。

持續使用tirzepadie者, 從baseline到88週, 平均體重下降25.3%, 一半以上受試者有減少25%以上體重。

SOURMOUNT MMO : 預估2027 年完成: 探討在肥胖病人使用Tirzepatide的morbidity/ mortality 。

Cagrilintide

Amylin analog

肥胖病人的phase 2 trial: 使用cargrilintide者, 有一半以上在26週時體重減少10% 以上。

CagriSema

Amylin analog/GLP-1 RA

phase 1b trial: 在20週時平均體重減少17%。

進行中的phase 3 trial :

REDEFINE 1 (obesity)   預計2025完成

REDEFINE 2 (obesity and type 2 diabetes)  預計2024完成

REDEFINE 3 (obesity and established cardiovascular disease)   預計2027完成 

Survodutide 

Glucagon/GLP-1 RA

phase 2 trial在2023 ADA 年會發表:46週時平均體重下降18.7%, 40% 病人減少20%以上體重。

phase 3 trial: SYNCHRONIZE trials 進行中。

Retatrutide

GIP/GLP-1/glucagon triple hormone receptor agonist

phase 2 trial在2023 ADA 年會發表:

48週時, retratrutide  組體重下降24.2%; Placebo組體重下降2.1% 。

最高劑量 (12mg ) 組: 

9/10病人體重下降10%以上; 2/3病人體重下降20%以上; 1/4病人體重下降30%以上。

最高級次高劑量組: 100% 病人體重下降5%以上!!!!!

phase 3 trial: TRIUMPH trials 進行中。

參考資料:

https://www.medscape.com/viewarticle/997910?ecd=WNL_mdpls_231103_mscpedit_diab_etid6020562&uac=185573DY&spon=22&impID=6020562#vp_1

https://www.medscape.com/viewarticle/997503?ecd=WNL_mdpls_231024_mscpedit_diab_etid5984043&uac=185573DY&spon=22&impID=5984043

https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-medication-chronic-weight-management

FDA 核准 Exenatide extended release (一週打一次的GLP1A) 可以用在10歲以上的T2DM病人

 FDA 核准 Exenatide extended release (一週打一次的GLP1A) 可以用在10歲以上的T2DM病人

目前唯一可以用於兒童的口服降血糖藥是metformin 

注射藥物包括insulin, 2 種GLP1A : liraglutide , exended-release exenatide 

而SGLT2I (dapagliflozin, empagliflozin) DPP4I (alogliptin, linagliptin) 的研究在進行中

預期1-2年後會有結果

Ref: 

https://www.medscape.com/viewarticle/955299?src=WNL_mdpls_210730_mscpedit_diab&uac=185573DY&spon=22&impID=3537312&faf=1

Teprotumumab (Tepezza) 用於治療甲狀腺眼病變

Teprotumumab (Tepezza)
是Insulin-like gowth factor -1 (IGF-1) receptor 的人類單株抗體抑制劑
2020年1月被FDA approve用來治療TED

把IGF-1 receptor block掉可以減少發炎反應 使眼眶後組織增生回復 和眼框內 hyaluronan的製造
給法是每3周注射1次 總共8個療程

共79個病人完成phase 2 trial, 76個病人完成phase 3 trial (OPTIC trial)

Proptosis reductions >= 2mm without deterioration of the fellow eye at week 24
Intention- to -treat analysis (P<0.001)
- 77.4% with Teprotumumab
- 14.9% with placebo

Per-Protocal analysis (P<0.001)
-84.8%  with Teprotumumab
-17.1 % with placebo

Number needed to treat 1.6

Similar results were achieved across all subgroups of patients: those aged 65 and older versus younger than aged 65; male versus female; tobacco user versus nonuser; and US versus EU study centers (all P < .001).

Average decrease in proptosis (P < .001)
- Teprotumumab: 3.1 mm
- Placebo       0.4 mm 

實驗中沒有死亡但在teprotumumab組有7個嚴重副作用, Placebo組1個
其中
1例: 腹瀉 1例: 注射相關反應 1例:Hashimoto encephalopathy 使藥物中斷

Adverse event
- Teprotumumab 79.8%
- Placebo 69.8%

Teprotumumab組較多的包括 muscle spasms (25% vs 7%), nausea (17% vs 9%), alopecia (13% vs 8%), and diarrhea (12% vs 8%).
大部分在療程結束後會緩解

Antidrug antibodies有2位, 不常見


Reference:
Teprotumumab Eases Thyroid Eye Disease in All, Including Smokers - Medscape - Apr 22, 2020.

筆記: 肺炎鏈球菌疫苗

PCV 13

• 出生滿6周就可以打
• 結合在白喉CRM197蛋白質載體上 能誘發T細胞產生免疫記憶
• 抗體效價高
• 較貴 (3000+ NTD)

PPV 23

• 2歲以上可以打
• 較無免疫記憶
• 抗體效價較低 免疫力較不持久
• 較便宜(1000+NTD)

PCV 13--> PPV 23 間隔8週以上 (65歲以上隔1年)
PPV 23--> PCV 13 間隔1年以上
PPV 23--> PPV 23 間隔5年


公費: 75歲以上未曾打過可公費接種一劑 PPV23

Ref:
疾管署網站
台大醫院QA

VADT15年，Legacy effect消失了

VADT 收案了1791個年紀較長 (平均年齡約60歲)、 罹病時間較長 (平均11.5年)、糖尿病控制不佳 (平均A1C 9.5%)  的退伍軍人，將病人隨機分為積極控制組 (目標A1C <6.0%)和一般控制組。

平均治療時間5.6年後，
積極控制組平均A1C 為 6.9% 。
一般控制組平均A1C 為 8.4%。

Study 開始10年後(平均追蹤9.8年)，兩組的平均A1C 都是約8.5 % ，
心血管事件( 心肌梗塞、中風、心血管疾病造成的死亡、心衰竭和截肢)
積極控制組顯著下降了17% 。

Study 開始15年後 (平均追蹤13.6年)，兩組的平均A1C都是約8.8 %。
心血管事件的下降就不再顯著了。

而總死亡率在10年15年兩組都沒有顯著差異。

VADT 告訴我們，把A1C控制在7%以下至少6年的時間，和A1C約8%相比，可以帶來心血管的好處 ，這樣的好處即使在後來的A1C 又上來了 ，還是會維持一段時間，但是並非永久。


Reference: VADT at 15 Years: No Legacy Effect From Intensive HbA1c Control - Medscape - Jun 28, 2018