睡眠時數和糖尿病

過去30年間科學家告訴我們睡眠不足可能是造成第2型糖尿病的原因之一。

2016年一篇發表在臨床內分泌新陳代謝期刊（JCEM）的研究指出：男性睡太多也會增加得到糖尿病的風險。

這個研究包括了788個健康的成人，年齡分布在30-60歲，來自14個歐洲國家。

研究用行動追蹤裝置去記錄這些人的睡眠時間和運動時間，然後分析睡眠時數和胰島素敏感性，以及胰臟beta細胞功能的關係。

研究者發現：睡眠時間和血糖代謝的關係是有性別差異的。

在男性，和平均睡眠時數7小時的男性相比，睡眠時數太多或太少的人，都會使身體細胞對胰島素的反應變差，減少對葡萄糖的再吸收，增加得到糖尿病的風險。在女性則不同。睡較多或較少的女性反而胰島素敏感性和beta細胞功能比較好。

為何會有男女差異，有待進一步研究。研究者認為，也許是男性有睡眠呼吸終止症的比率較高，睡眠品質差；而女性則有比較多的慢波睡眠，睡眠品質較好。

Ref:

The Association Between Sleep Duration, Insulin Sensitivity, and B-Cell Function:

The EGIR-RISC Study, F Rutters et al, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism

嚴格血糖控制在經過4年後仍然對眼病變有幫助-ACCORDION study

      跟隨在ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) 後的 ACCORD follow-on (ACCORDION) Eye study 發現：嚴格控制血糖3.7年的時間，在多年以後仍然能減少眼病變的風險。意思是說，在糖尿病患病時間較久且有心血管疾病風險的族群，嚴格控制血糖到HbA1C <6.0 %，對於小血管病變中的眼病變，有好處，同時也有" legacy effect"。

       ACCORD study研究的糖尿病病人在加入實驗時患病平均10年，病人不是已經有心血管疾病， 就是在糖尿病以外還有至少2個心血管疾病的危險因子：如高血壓、高膽固醇、肥胖或抽菸。病人被分成嚴格控制血糖組  (HbA1C  <6.0%) 和一般組 (HbA1C 7.0-7.9%)；嚴格控制血壓組(SBP <120 mmHG) 和一般組(SBP <140 mmHG)；高血脂同時用 simvastatin+ fenofibrate 組和單用simvastatin沒有加fenofibrate組，比較各種大小血管病變有無差別。

           ACCORD  Eye study發現，嚴格控制血糖組和使用fenofibrate組，在糖尿病患病時間較久且有心血管疾病風險的族群，可以減少眼病變的惡化。把SBP控制到<120mmHg和<140 mmHg對眼病變進展則沒有差別。2003年實驗開始時，嚴格控制血糖組的HbA1C為8.1%；一般組是  8.2%。 ACCORD study 在實驗開始3.7年後因為嚴格控制血糖組的死亡率升高而停止，此時兩組的HbA1C 分別為6.4%和 7.7%。

           ACCORDION Eye study 分析了ACCORD Eye study 中沒有接受過光凝固治療，也沒有接受為了治療增殖性糖尿病眼病變所做的玻璃體切割術的病人。其中有1310個病人有baseline、第4年和第8年的fundus photo (其中762個在lipid lowering substudy，548 個在BP lowering substudy )，就是ACCORDION eye study的研究族群。 ACCORDION開始時 (2010)，嚴格控制血糖組的HbA1C為7.3%；一般組是7.7%。 ACCORDION結束時 (2014)，兩組的HbA1C 已經沒有顯著差異：嚴格控制血糖組的HbA1C為7.8%；一般組是7.9%。
   
     在ACCORD study結束的8年後，用Early treatment diabetic retinopathy study (ETDRS) scale 去評估眼病變的進展，一般組有12.7%的病人眼病變惡化了3個以上的steps；嚴格控制血糖組僅有 5.8% 的病人眼病變惡化。

    "即使已經有眼病變了，在一段時間內嚴格控制血糖，仍然能減少眼病變的惡化，但同時要考慮低血糖帶來的風險..." 研究者說。

    相較於血糖，在ACCORD study結束的8年後，同時用 simvastatin+ fenofibrate 組有11.8%，單用simvastatin沒有加fenofibrate組有10.2%病人有眼病變的惡化。暗示fenofibrate的好處必須要持續用藥才有，這部分仍須進一步研究。 而嚴格控制血壓到SBP<120 mmHg不管在4年或是8年後對眼病變均沒有明顯好處。

Reference:　Diabetes Care.Published online June 11, 2016
　　　　　Medscape Medical News © 2016

2016年FDA改變了對metformin使用於腎功能不全病人的建議

2016年FDA改變了對metformin使用於腎功能不全病人的建議

任何病人在使用metformin以前應測eGFR

• eGFR > 45 mL/minute/1.73 m2 --> 可以用
• eGFR 30-45 mL/minute/1.73 m2 --> 不建議開始，但是如果病人已經有在用且有好處之下可以繼續使用
• eGFR < 30 mL/minute/1.73 m2-->不應使用metformin

使用顯影劑的病人

• eGFR >60 mL/minute/1.73 m2--> 不用停藥， 除非是intra-arterial dye study
• eGFR <60 mL/minute/1.73 m2--> 病人受檢前應該停藥，48 小時內recheck 以確定eGFR在安全範圍

Pioglitazone 延緩進展到糖尿病的時間

IRIS(Insulin Resistance Intervention after stroke) trial 顯示：

在最近有stroke或 TIA且有胰島素阻抗但沒有糖尿病的病人，pioglitazone 顯著減少再次中風或MI的風險達24%。

2016年的ADA大會中研究團隊發表新的結果：pioglitazone延緩了 (近期內有中風且有胰島素阻抗的病人) 進展到糖尿病的時間。

"進展到糖尿病" 是IRIS trial 的預先設定的secondary endpoint。
追蹤約5年的時間，
使用pioglitazone (45mg/day) 的1939個病人有3.8%進展到糖尿病，
使用placebo的1937個病人有 7.7% 進展到糖尿病，
使用pioglitazone 顯著減少進展成糖尿病達52%  (P<0.001) 。

IRIS 並非第一個探討pioglitazone延緩變成糖尿病的study 。2011年 Actos Now for Prevention of Diabetes (ACT NOW) study 顯示pioglitazone可以減少72% IGT病人轉變為第2型糖尿病，且在停藥1年內保護力仍在。

2005年 PROactive trial 顯示pioglitazone 在高心血管疾病風險的第2型糖尿病病人，減少了16%的死亡 MI 和stroke ，雖然在primary endpoint (所有的大血管病變)有減少但未達到顯著差異。

而 2012 年8月FDA核准了第一個pioglitazone的學名藥， 使得用藥成本下降 (康乃狄克州現在一個月的藥價可以小於10鎂)， 成本比新藥低廉許多。

這些結果讓大家重新檢視pioglitazone (尤其是使用在曾經中風的病人) 。

Pioglitazone的使用在近年逐漸減少，主要是因為心衰竭(TZD) 和膀胱癌增加(pioglitazone) 的風險，到底pioglitazone會不會增加膀胱癌風險，各有不同study支持，至今仍有爭議。
體重增加和水腫也是TZD常見的副作用，骨折風險也可能增加。

在IRIS中，癌症風險和心衰竭風險並未增加，但是骨折有顯著增加。
心衰竭風險並未增加可能是因為在收案時已排除心衰竭的病人，並且對水腫病人有嚴格的protocol控制。


Reference: Medscape Medical News © 2016

Statin 和抗糖尿病藥物在有NAFLD的第2型糖尿病病人 和肝臟組織學變化之關係

Reference: BMJ Open Gastro 2016; 3:e000075 doi:10.1136/bmjgast-2015-000075

之前的研究顯示：
NAFLD (Non-alcoholic fatty liver disease)

•    和T2DM相關
•    和心血管疾病相關，是獨立的心血管疾病危險因子
•    有NAFLD的人 比較容易有心血管疾病和嚴重的肝臟疾病

之前的研究顯示：

•    Statin：原則上是安全的，有些data 甚至顯示對NAFLD有幫助
•    Metformin：  不會改善NAFLD，但有研究顯示可能減少HCC的發生
•    SU/insulin： 和HCC 的增加可能有相關性，對liver histology的影響則未知

有NAFLD的T2DM病人常會使用statin/降血糖藥，本篇假設這些藥也可能影響肝臟組織，
所以做了一個回朔性的分析，探討這些藥物和肝臟損傷間的關係。

這個研究是回朔性的cross-sectional study，包含了346個經由切片證實有NAFLD的T2DM病人，其中84%的病人有用抗糖尿病藥物，45%的病人有用statin。

有用statin的那組和沒有用statin那組相比：

• 比較老　
• 男性多 
• 血糖控制較差
• NASH和SF(significant fibrosis)則和沒有用statin那組人沒有差異

有用metformin或insulin的病人：NASH 比沒有用metformin或insulin的 較多

有用SU的病人：SF 較多

多變項分析顯示：

• 使用statin 和NASH (OR (95% CI) 0.57 (0.32 to 1.01), p=0.055) 和SF(OR (95% CI) 0.47 (0.26 to 0.84), p=0.011) 都呈現獨立的負相關，且和statin強度有關 
• 胰島素使用和NASH有獨立正相關 (OR (95% CI) 2.24 (1.11 to 4.54), p=0.025)
• SU使用和SF有獨立正相關 (OR (95% CI) 2.04 (1.11 to 3.74), p=0.022) 

本研究暗示在高風險的病人應更大膽使用statin。

新的降血糖藥與心血管風險

2016年的ADA年會會討論 2個重要的 long-term CV outcome臨床試驗的結果:
1. LEADER trial (liraglutide 有CV benefit)
2. EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin 有 CV benefit)

第2型糖尿病和心血管疾病

糖尿病等同於心血管疾病。

 UKPDS trial 在1998年出版，發現在新診斷的第2型糖尿病病人，10年間給予積極血糖控制可以減少小血管病變25%，大血管病變則沒有顯著差異(雖然MI risk 減少16%)。1998 後又再追蹤10年，後來的這10年間積極控制血糖組和一般組的病人兩者之間的 HbA1C 變成沒有差異，但是積極控制血糖組小血管病變減少的好處並沒有改變 (legacy effect 遺產效應) 。而且，積極控制血糖這組的大血管病變/死亡率減少，隨著時間變成有顯著差異。

ACCORD trial 則是在積極控制血糖組發現有死亡率上升的情形。

ADVANCE和 VADT trial 則發現積極控制血糖組的小血管病變顯著減少，大血管病變減少但是沒有顯著差異。

一個包含UKPDS 和PROACTIVE study 的meta-analysis 顯示積極控制血糖使MI減少但是死亡率並沒有減少。

為何有這樣的差別呢？

可能原因包括UKPDS的病人群比較年輕，罹病時間短，當時statin的使用較不普遍，高血壓控藥物也隨著時間進步等等。

三高裡面，控制血脂和血壓比控制血糖更能減少心血管疾病，但血糖的控制還是很重要。即使血壓血脂控制得宜的第2型糖尿病病人仍然暴露在心血管疾病增加的風險下，血糖控制不良小血管病變增加也會使大血管病變風險上升。如何用個別化的治療來幫助病人達到良好血糖控制 (HbA1C <7.0%) 和使用較少造成低血糖的藥物，成為治療糖尿病的重要課題。


新降血糖藥對CV risk factor的影響

Risk Factor	Basal Insulin	DPP-4 inhibitors	Short-acting GLP-1 RAs	Long-acting GLP-1 RAs	SGLT2 Inhibitors
Hypoglycemia	常見	低	低	低	低
FPG	↓↓	↓	↓	↓↓	↓
PPG	↓	↓	↓↓	↓	↓
Weight	↑	↔	↓ 1-2 kg	↓2-5 kg	↓ 2-5 kg
BP	↔	↔	↓	↓	↓
HR	↔	↔	↔	↑2-5 beat/min	↔
Lipids	↔	↔	Modest beneficial profile (↑small HDL ; ↓TG)	Modest beneficial profile	↑Small LDL; ↑small HDL ; ↓TG

新的降血糖藥在高風險第2型糖尿病病人的CV outcome trial 

2007年Rosiglitazone被發現會增加MI風險和死亡，從此以後  FDA就建議糖尿病的新藥需要驗證心血管的安全性，因此有許多相關研究。這些研究設計主要都是要證明 "noninferiorty" (HR <1.3)， superiority 是secondary endpoint 。

Insulin glargine，DPP-4 inhibitors (saxagliptin, alogliptin, sitagliptin)，短效的GLP-1 RA(lixisenatide) 都有達到noninferiority的primary outcome，證實心血管的安全性，

但是對CV benefit和mortality endpoint並沒有顯著差異 。

不幸的是saxagliptin (SAVOR-TIMI 53) 和alogliptin (EXAMINE) 的研究發現病人因心衰竭住院的比率較高 (saxagliptin 3.5% vs placebo 2.8%; alogliptin 3.9% vs placebo 3.3%)。FDA 在2016年4月加入對此2種藥可能增加心臟衰竭的警告，尤其是已經有heart failure和CKD的病人，建議有心衰竭症狀的病人應考慮停藥。TECOS study 顯示sitagliptin因心衰竭住院的比率和placebo相似。

EMPA-REG study 則顯示empagliflozin 顯著減少包含[CV death，non fatal MI，non fatal stroke]的 3-point composite endpoint。

對死亡率的減少在第15周就被觀察到，有可能和血壓下降和antitherothrombotic mechanism有關，在3年的追蹤中，HbA1c levels 分別是 empagliflozin: 7.8% 和 placebo: 8.2% ，暗示這樣的好處可能獨立於血糖控制。Osmotic diuresis 和排鈉造成的Preload和afterload減少可能會是比較合理的解釋。

SUSTAIN 6 trial  比較 semaglutide(1周打一次的GLP-1 RA ) 和 placebo+ standard care，是一個 long-term，randomized， double-blind， placebo-controlled， multicenter  study。追蹤2年，>3000個病人已經達到noninferiority   endpoint，CV risk 也有顯著減少 !   相關報告在2016 ADA meeting 值得期待。

2016 ADA meeting也會展示 EMPA-REG OUTCOME  和 LEADER study 的細節。

LEADER study 研究 liraglutide (0.6mg to 1.8mg daily) VS placebo 在高風險第2型糖尿病病人的影響 ，是一個phase 3b, multicentor, international, radomized, double blind, placebo controlled study 。追蹤9340個病人5年，證實CV safety之外，包含CV death, non fatal MI, non fatal stroke的3-point composite endpoint 也有顯著減少，adverse event和之前 liraglutide 的trial 相似。

Empagliflozin和liraglutide的CV  benefit 相關機轉和是否是class effect都值得討論。還有，ELIXA  study  顯示  lixisenatide  和placebo相比並沒有顯著的CV benefit， CV benefit是否只存在於某類 (eg.長效) 的GLP-1 RA ?  liraglutide 的好處是來自強大的降血糖效果，或是有其他機轉呢?  

Reference:  Medscape 2016

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2016/7/4 補充: 

其他進行中的CV outcome study:
SGLT2- inhibitor
Canagliflozin (Invokana, Janssen): Canagliflozin cardiovascular assessment study (CANAVAS)
隨機分配 4330個有CV risk的T2DM病人
在標準治療上加上 canagliflozin 100mg 或 300mg/day 或placebo
預計2017/2 結束

Dapagliflozin (Forxiga/Farxiga, AstraZeneca)  : DECLARE-TIMI 58 study 
隨機分配17,000以上個有CV risk的T2DM病人
在標準治療上加上 dapafliflozin 10 mg/ day 或placebo
預計2019 完成

GLP-1 Agonist
Exenatide  (Bydureon, AstraZeneca) Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering Trial (EXSCEL)study 
隨機分配14,000個 有CV risk的T2DM病人
在標準治療上加上exenatide 2mg/week 或placebo

預計2018/4 完成