2025AASD 小記- Primary aldosteronism

Primary aldosteronism (PA) 是最常見的次發性高血壓原因

• 不只是高血壓而已
• 更會增加CV inflammation/fibrosis 
• 心血管疾病(AF, stroke, ...etc),  metabolic disease 風險會比essential hypertension高

治療達標會減少風險：Targeted treatment (or cure）is effective 

• APA接受手術切除, 或是PA 用MR antagonist治療如果可以讓PRA>=1 ug/L -> 心血管事件風險可下降到近似essential hypertension 

但是要先知道有這個疾病(先診斷)  才會有治療

• PA是個under-diagnosed 的疾病 
• 即使在高風險族群被篩檢的比率也很低
• 很大一部分PA是血鉀正常(沒有低血鉀)的

大部分的高血壓是在GP治療, 所以澳洲的臨床試驗, 嘗試在GP 幫新診斷高血壓尚未使用藥物的病人主動篩檢PA,  發現這些病人有14% (35/247) 確認診斷為PA

2024 年歐洲心臟科學會的高血壓guideline 已經建議所有確診診斷有高血壓的成年人用renin/ aldosterone 篩檢是否有PA  (Class IIa建議)

• 在澳洲,檢測plasma renin/ aldosteone的費用和lipid profile 類似
• 台灣目前Aldosterone, PRA 均為B碼

Liraglutide 用在6-12歲以下肥胖兒童

這篇文章發表於《新英格蘭醫學期刊》，探討了一項隨機對照試驗，評估liraglutide對於 6 至 12 歲肥胖兒童的安全性與有效性。

研究背景

目前尚無藥物被批准用於 12 歲以下兒童的非基因性、非綜合症型肥胖治療。先前研究顯示，liraglutide 對於成人與青少年減重有效，但在兒童中的效果與安全性仍未確立。

研究方法

• 試驗設計：這項 3a 期臨床試驗包含 56 週的治療期及 26 週的追蹤期，試驗在 9 個國家的 23 個研究中心進行。
• 參與者：共 82 名 6 至 12 歲的肥胖兒童參與，按 2:1 比例隨機分配至兩組：
  • 試驗組：每天注射 3.0 mg（或最大耐受劑量）的liraglutide，並接受生活方式干預。
  • 對照組：接受安慰劑及生活方式干預。
• 主要評估指標：
  • 身體質量指數（BMI）變化百分比。
  • 確認性次要指標：體重變化百分比、BMI 減少至少 5% 的比例。

研究結果

• BMI 減少：試驗組 BMI 平均下降 5.8%，而對照組增加 1.6%，兩者相差 7.4 個百分點（P<0.001）。
• 體重變化：試驗組體重增加 1.6%，對照組增加 10%，兩者相差 8.4 個百分點（P=0.001）。
• BMI 減少 5% 以上者：試驗組 46%，對照組 9%（P=0.02）。
• 不良反應：試驗組 89% 的參與者出現不良事件，對照組則為 88%。最常見的副作用是胃腸道不適（如噁心、嘔吐），試驗組發生率 80%，對照組為 54%。嚴重不良事件發生率分別為 12%（試驗組）與 8%（對照組）。

結論

在 6 至 12 歲肥胖兒童中，與安慰劑相比，利拉魯肽合併生活方式干預能顯著降低 BMI。然而，胃腸道副作用較常見，顯示此藥物在兒童應用上的潛在風險與益處需進一步權衡。

這項研究為兒童肥胖治療提供了新的選擇，但仍需更長期的數據來評估其持續效果與安全性。

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停藥後的結果（追蹤期 26 週）

研究顯示，在 停用liraglutide後，兒童的 BMI 和體重都有回升的趨勢，這與肥胖被視為一種慢性、容易復發的疾病相符。

• BMI 變化：

  • 第 56 週（治療期結束）：試驗組 BMI 平均降低 6.7%，對照組增加 2.1%。
  • 第 82 週（停藥 26 週後）：試驗組的 BMI 變化縮小至 -0.8%，而對照組則增加至 6.7%。

• 體重變化：

  • 第 56 週：試驗組體重變化 +0.8%，對照組 +10.2%。
  • 第 82 週：試驗組體重變化上升至 +10.7%，對照組達 +19.0%。

這表示 停藥後 BMI 和體重都呈現回升趨勢，雖然試驗組的 BMI 仍比對照組低，但減重效果大幅下降。

解讀

這些結果表明：

1. liraglutide的效果需要持續使用來維持，一旦停藥，體重與 BMI 會回升。
2. 肥胖治療應視為長期管理，不僅需要藥物支持，還要持續的生活方式調整來維持減重效果。
3. 與青少年試驗結果類似，SCALE Teens 試驗也顯示停藥後 BMI 會回升，進一步支持肥胖為慢性疾病的概念。

總結來說，liraglutide在兒童中能有效減少 BMI，但停藥後體重與 BMI 會反彈，顯示需要長期的管理策略。

Reference:

Liraglutide for Children 6 to <12 Years of Age with Obesity — A Randomized Trial

Tirzepatide 與第2型糖尿病患白蛋白尿減少有關: SURPASS-1–5 臨床試驗的總結事後分析

這篇文章探討了 Tirzepatide 對 2 型糖尿病患者UACR的影響，並分析了其可能的腎臟保護作用。研究基於 SURPASS-1 至 SURPASS-5 臨床試驗數據，透過事後分析發現：

1. 研究目的
   研究的目的是評估 Tirzepatide（5mg、10mg、15mg）與安慰劑及其他活性對照藥物（如胰島素、semaglutide）相比，對 UACR 的影響，並觀察其在 2 型糖尿病患者（包含慢性腎臟病患者）中的腎臟保護潛力。

2. 研究方法
   透過合併分析 SURPASS-1–5 試驗數據，使用混合模型來評估從基線到 40/42 週的 UACR 變化，並進行亞組分析（UACR≥30mg/g）。

3. 研究結果

   • 與所有對照組相比，Tirzepatide 顯著降低 UACR，劑量越高，效果越明顯。
   • Tirzepatide 5 mg、10 mg 和 15 mg 劑量組與所有合併的對照組相比，UACR 的調整後平均百分比變化分別為 -19.3%、-22.0% 和 -26.3%。
   • 在 UACR ≥30 mg/g 的參與者中，降幅更甚。
   • Tirzepatide 5 mg、10 mg 和 15 mg 劑量組與所有合併的對照組相比，調整後的平均 UACR 百分比變化分別為 -31.3%、-42.2% 和 -47.3%。
   • 在 CKD患者中，Tirzepatide 15mg 也表現出較大的 UACR 降低效果。
   • Mediation 分析顯示，約 45.9% 的 UACR 降低可歸因於血糖和體重減少，而 54.1% 可能來自藥物的直接作用。

4. 結論與影響

   • Tirzepatide 與降低 UACR 相關，這可能顯示其腎臟保護效果。
   • 其作用可能來自改善血糖控制、體重減輕，以及可能的直接腎臟作用。
   • 需要進一步研究來確認其對腎功能的長期影響，特別是在 CKD 高風險族群中。

總結來說，這項研究表明 Tirzepatide 不僅能改善血糖與體重，還可能對腎臟健康帶來保護作用，特別是在有蛋白尿或慢性腎病的 2 型糖尿病患者中。

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在這項研究中，Tirzepatide 和 Semaglutide（1 mg） 在降低UACR方面的表現之比較: 

1. 整體 UACR 變化

   • Tirzepatide 相較於 Semaglutide 1 mg，在整體人群中的 UACR 降低幅度並無顯著差異：
     • Tirzepatide 5 mg：UACR 變化 -4.8%（95% CI: -15.6, 7.3）
     • Tirzepatide 10 mg：UACR 變化 2.8%（95% CI: -8.9, 16.1）
     • Tirzepatide 15 mg：UACR 變化 -11.1%（95% CI: -21.3, 0.4）
       這些數據顯示，在所有受試者中，Tirzepatide 與 Semaglutide 之間的 UACR 降低差異 未達統計顯著性。

2. 在 UACR≥30 mg/g的受試者中，Tirzepatide 15 mg 顯示出比 Semaglutide 更顯著的 UACR 降低：

   • Tirzepatide 15 mg：UACR 變化 -28.7%（95% CI: -48.0, -2.2），顯示顯著降低。
   • Tirzepatide 5 mg 和 10 mg 在這個族群中的 UACR 下降幅度並無顯著差異。

3. 可能的機制解釋

   • 研究者推測 Tirzepatide 可能透過 GIP 刺激受體，帶來比 Semaglutide（GLP-1 受體激動劑）更強的腎臟保護效果。
   • 但也不排除 Tirzepatide 可能具有更強的 GLP-1 作用，導致額外的 UACR 降低效果。

結論

• 在所有受試者中，Tirzepatide 和 Semaglutide 在 UACR 降低上的差異不顯著。
• 僅在有UACR ≥30 mg/g 的受試者中，Tirzepatide 15 mg 顯示出比 Semaglutide 1mg更強的 UACR 降低效果。

Reference: 

Tirzepatide Associated With Reduced Albuminuria in Participants With Type 2 Diabetes: Pooled Post Hoc Analysis From the Randomized Active- and Placebo-Controlled SURPASS-1–5 Clinical Trials. Diabetes Care 2025; dc241773. https://doi.org/10.2337/dc24-1773

T1DM的老年人使用Automated insulin delivery system可減少低血糖

背景

患有第 1 型糖尿病的老年人面臨嚴重低血糖的風險。

Automated insulin delivery 可以降低風險，但尚未在該族群中得到充分評估。

方法

對 65 歲以上患有第 1 型糖尿病的成年人進行了一項多中心、隨機交叉試驗。參與者隨機分成hybrid closed loop, predictive low-glucose suspend, and sensor-augmented pump 三組, 完成了為期12 週的試驗

Primary outcome 是連續血糖監測血糖值低於 70 mg/dl 的時間百分比。

結果

82 名年齡介於 65 歲至 86 歲之間的參與者被隨機分配：

• 45% 為女性　
• 基線平均 (±SD) 糖化血色素為 7.2±0.9%　
• 血糖值低於 70 mg/dl 的基線時間百分比為 2.49±1.78%　

血糖低於 70 mg/dl 的時間百分比

• Hybrid closed loop : 2.57±1.54%
• Sensor-augmented pump: 1.58±0.95% 
• Predictive low-glucose suspend: 1.67±0.96%　

與 Sensor-augmented pump 相比，Hybrid closed loop 的平均差異為 -1.05 % （95% CI，-1.48 - -0.73 %；P<0.001）。　

與 Sensor-augmented pump 相比，Predictive low-glucose suspend 的平均差異為-0.93%（95％ CI，-1.27- -0.66 %；P<0.001）。

Hybrid closed loop系統與sensor-augmented pump 相比：

• 70 - 180 mg/dl TIR 時間增加了 8.9 % (95% CI，7.4 - 10.4 %）
• 糖化血色素減少了 0.2 % （95% CI ，-0.3 - -0.1 %）。
• 嚴重不良事件並不常見。 
• 小於4%的參與者發生嚴重低血糖
• 有兩次糖尿病酮症酸中毒住院事件　

結論

在患有第 1 型糖尿病的老年人中，與Sensor-augmented pump 相比，Automated insulin delivery (Hybrid closed loop系統) 可減少低血糖。  

Reference: 

Automated Insulin Delivery in Older Adults with Type 1 Diabetes. Published December 23, 2024 NEJM Evid 2025;4(1) DOI: 10.1056/EVIDoa2400200

備註: 

傳感器輔助胰島素泵（Sensor-Augmented Pump）、混合閉環系統（Hybrid Closed-Loop, HCL）和預測性低血糖懸停（Predictive Low-Glucose Suspend, PLGS）的差異：

### **1. 傳感器輔助胰島素泵（Sensor-Augmented Pump, SAP）**

- **功能**：結合連續血糖監測儀（CGM）和胰島素泵，但兩者分別運作。系統能顯示血糖趨勢，提醒使用者手動調整胰島素劑量。

- **優點**：幫助使用者了解血糖波動情況，提供更精確的血糖管理資訊。

- **限制**：無法自動調整胰島素輸注，完全依賴使用者的手動操作。

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### **2. 混合閉環系統（Hybrid Closed-Loop, HCL）**

- **功能**：整合CGM和胰島素泵，並利用演算法自動調整基礎胰島素輸注（Basal Insulin）。然而，進餐時仍需手動輸入碳水化合物數據並進行餐時胰島素輸注。

- **優點**：減少血糖波動，提高夜間和日常的血糖穩定性，減少使用者的管理負擔。

- **限制**：仍需部分手動操作，對使用者輸入的碳水化合物數據準確性有一定依賴。

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### **3. 預測性低血糖懸停（Predictive Low-Glucose Suspend, PLGS）**

- **功能**：基於CGM數據，當系統預測即將發生低血糖時，自動暫停胰島素輸注；當血糖回升時，恢復胰島素輸注。

- **優點**：降低低血糖風險，特別是在夜間或運動時，保護使用者安全。

- **限制**：僅針對低血糖風險，無法全方位調整胰島素輸注。

BPROAD 試驗: 探討第二型糖尿病人的血壓目標放在收縮壓小於120mmHg 或小於140 mmHG的差別

這篇文章討論了一項名為 BPROAD 的臨床試驗，研究對象為年滿50歲且患有2型糖尿病、收縮壓偏高並有心血管疾病風險的患者。試驗比較了兩種血壓控制策略：目標收縮壓低於120 mmHg的積極治療與目標收縮壓低於140 mmHg的標準治療。 

1. 試驗設計
   試驗在中國的145個臨床中心進行，共納入12,821名患者，隨機分為兩組，追蹤中位時間為4.2年。主要觀察指標為非致命性中風、非致命性心肌梗塞、因心衰治療或住院，以及心血管疾病相關死亡的合併事件。

2. 結果

   • 第一年兩組的平均收縮壓如下：

     • 積極治療組：平均收縮壓為 121.6 mmHg，中位數為 118.3 mmHg。
     • 標準治療組：平均收縮壓為 133.2 mmHg，中位數為 135.0 mmHg。
     
     
   • 積極治療組的主要事件發生率為1.65每100人年，標準治療組為2.09每100人年（Hazard Ratio為0.79，顯著降低21%的風險）。
   • 積極治療降低了中風發生率，但兩組的全因死亡率差異不顯著。
   • 強化治療組發生低血壓和高血鉀的風險略高。

3. 結論
   與標準治療相比，積極降壓（目標收縮壓<120 mmHg）可顯著降低2型糖尿病患者的主要心血管事件發生率，支持在臨床實踐中對高風險患者採取更積極的血壓管理策略。但治療中需密切監測低血壓及高血鉀等潛在不良反應。

這項研究為2型糖尿病患者的血壓管理提供了新的證據，建議針對心血管高風險的患者，採取更嚴格的血壓控制標準。

Reference:

 NEJM: Intensive Blood-Pressure Control in Patients with Type 2 Diabetes

SUMMIT的臨床試驗結果

NEJM 的這篇文章研究了 Tirzepatide 對於 HFpEF和肥胖患者的影響。 

背景

肥胖會增加發生 HFpEF 的風險，Tirzepatide 是一種長效的 GLP-1 和 GIP 受體激動劑，已知能顯著減重，但其對心血管結果的影響仍缺乏數據。

方法

SUMMIT是一個國際、雙盲、隨機對照試驗，針對731名符合條件的 HFpEF 與肥胖患者進行 1:1 隨機分組，分別接受 Tirzepatide（最高每週15毫克皮下注射）或安慰劑治療至少52週。主要研究終點包括：

1. 心血管相關死亡或心衰惡化事件。
2. 健康狀況改善的評估（以堪薩斯心肌病問卷[KCCQ-CSS]為指標）。

結果

• Tirzepatide 組心血管死亡或心衰惡化事件風險降低（9.9%對比安慰劑組的15.3%；Hazard Ratio：0.62，P=0.026）。
• KCCQ-CSS 提高幅度更大（19.5對比12.7，P<0.001），表明健康狀況和生活品質顯著改善。
• 此外，Tirzepatide 組的體重平均減少 13.9%，安慰劑組減少 2.2%。
• 不良反應多為胃腸道相關，導致停藥比例較低（6.3%對比1.4%）。

結論

Tirzepatide 能有效降低心衰風險，改善健康狀況，並顯著減重，是 HFpEF 與肥胖患者的一種潛在有效治療選擇。

這項研究由 Eli Lilly 資助，並在多國進行。

Reference:

NEJM: Tirzepatide for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity

黎明現象

本文用NotebookLM 整理:  

「黎明現象」是指糖尿病或糖尿病前期患者在清晨時段（通常在凌晨 3:00 至上午 8:00 之間）經歷高血糖的現象。 這種現象通常發生在沒有先前夜間低血糖的情況下。黎明現象相當普遍，影響了 54% 的第 1 型糖尿病患者、55% 的第 2 型糖尿病患者，以及約 30% 的糖尿病前期或胰島素阻抗患者。 研究顯示，有黎明現象的糖尿病患者比沒有黎明現象的患者預後較差，全因死亡率也較高。

黎明現象的病理生理學

黎明現象的發生可能與多種荷爾蒙在接近清晨時段上升有關。 在一整天中，肝臟的葡萄糖代謝會波動，在清晨時段，肝醣分解和糖質新生作用會增加。 對於沒有糖尿病的人來說，胰島素濃度在夜間會保持穩定和一致，在黎明前會短暫略微增加。 這種胰島素的增加會抑制肝醣分解和糖質新生，從而防止高血糖。 但在缺乏足夠胰島素的情況下，就會導致高血糖。

此外，皮質醇和生長激素在夜間會逐漸上升，尤其是在接近清晨時段。 這種情況是正常的，每個人都會發生，對大多數人來說，身體會自行處理。 對於有胰島素阻抗、糖尿病前期或糖尿病的人來說，身體無法彌補荷爾蒙的飆升，導致血糖飆升和高血糖。

分子晝夜節律受到干擾與第 2 型糖尿病的黎明現象有關。 研究顯示，黎明現象與睡眠品質差密切相關。 此外，遺傳因素可能也參與其中：在睡眠品質差的糖尿病患者周邊白血球中，晝夜節律鐘基因的 mRNA 表達會減弱，尤其是 BMAL1 和 PER1 基因。 這些發現可能有助於了解黎明現象的新病理生理機制，並找到治療和管理第 2 型糖尿病的新目標。 另一項研究發現，rev-erbα 和 rev-erbβ 基因的時間表達改變也可能解釋黎明現象。

藥物療法

• 口服藥物： 通常無法充分控制黎明現象，即使合併使用也一樣。 SU類藥物雖然可以降低血糖，但如果增加劑量來應對黎明現象的高血糖，可能會在下午或晚上造成低血糖的風險。 腸泌素藥物可以改善餐後血糖，但對黎明現象較沒有幫助。 然而，最近一項研究發現，與SU藥物相比，Acarbose 有助於治療黎明現象。
• 胰島素治療： 最佳的胰島素治療方案至關重要，必須根據每個患者的個別情況進行調整，黎明現象會影響胰島素的種類和給藥方式的選擇。 持續性胰島素輸注似乎優於長效胰島素製劑，因為它可以在清晨時段提供追加劑量。 基礎胰島素的給藥可以透過「抑制肝臟葡萄糖生成和脂肪分解」來消除黎明現象，並且是一種「有效的治療方法，因為它模仿了正常非糖尿病患者體內葡萄糖恆定的生理機制」。 研究指出，glargine U-300 (Lantus XR) 可能比glarbine U-100 生物相似藥 (insulin glargine BS injection) 更適合作為長效胰島素，因為它較不容易誘發皮質醇分泌。

非藥物療法：

• 飲食調整： 研究顯示，飲食干預有助於將黎明現象的影響降到最低。 例如，晚餐時攝取較高比例的蛋白質 (相較碳水化合物)，以及規律吃早餐，都可以減少胰島素拮抗激素的分泌。
  • 晚餐時間和份量： 晚上較晚吃大餐意味著帶著已經較高的血糖上床睡覺，會「加劇黎明現象」(尤其是如果患者沒有接受足夠的藥物治療時)。 另一方面，在晚上較早的時候吃小餐，或接受足夠的治療來抵消那餐的影響，血糖的自然上升就會從一個較低的點開始。
  • 早餐內容： 對於有黎明現象的人來說，早餐最好選擇低碳水化合物和低糖的食物。 穀物、燕麥粥和柳橙汁是傳統的早餐食品，但對於葡萄糖機制受損的人來說，它們可能不是最好的選擇，因為這種情況會加劇黎明現象。
• 運動： 運動也有助於控制黎明現象。
  • 運動時間： 早餐前運動可能會有幫助，因為這樣可以利用一些循環中的葡萄糖。 它還可以增強人們對胰島素的敏感性。 然而，飯後運動「有助於燃燒葡萄糖」，也很有價值。
  • 運動頻率： 最重要的是糖尿病患者要養成運動的習慣。 選擇一個在你的日常生活中合理的時間，並盡可能地去做。

結論：

控制黎明現象是整體糖尿病管理的重要部分。一個由糖尿病衛教師、營養師和臨床醫師組成的多學科團隊合作，可能會產生最好的結果。團隊成員之間的溝通對於協調策略非常重要，這些策略包括生活方式的改變、疾病的自我監測和藥物調整。

Reference :

Awakening to the Dawn Phenomenon in Diabetes