2023年11月20日 星期一

Metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease 的藥物治療

 NAFLD 正名為MASLD ( Metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease)

-美國肝病研究協會強調要主動篩檢，以識別有晚期 MASLD 風險的患者，特別是有肥胖及肥胖相關併發症如糖尿病者。

-雖然目前缺乏「可用的藥物治療」，但是及早讓有MASLD者改變生活型態，高風險者接受肝臟併發症篩檢/治療，以期減少臨床負擔。


Obeticholic acid (OCA)

-本周(2023/11) FDA否決OCA 對metabolic dysfunction–associated steatohepatitis (MASH)治療的申請，主因是藥物相關的副作用。雖然OCA在研究中顯著改善肝纖維化 ，但會讓LDL上升，加速Pre-DM, DM形成，讓T2DM病人血糖惡化。


未來對MASLD 治療有潛力的藥物

Resmetirom

- Thyroid hormone receptor beta selective agonist

- MAESTRO-NASH biopsy trial (phase 3 ) 

  • 肝纖維化改善大於一個stage 的比率 (26%) 顯著優於安慰劑 (14%)
  • NASH resolution 的比率 (30%) 顯著優於安慰劑 (10%)
  • 和OCA1不同, resmetriom 組LDL-C 下降 的比率顯著優於安慰劑 (和安慰劑相比-16%)


Semaglutide 

- GLP1RA

- phase 2 trial 

  • NASH resolution 顯著優於安慰劑  (59% vs 17%)
  • 肝纖維化改善沒有達到統計學上顯著意義 (43% vs 33%)

- phase 3 trial 進行中


Pegozafermin 

-Fibroblast groth factor -21 (FGF-21) analogs

- ENLIVEN trial (phase 2b) 

  • 肝纖維化改善大於一個stage 的比率 (27%) 顯著優於安慰劑 (7%)
  • NASH resolution 的比率 (26%) 顯著優於安慰劑 (2%)

- 也和其他代謝改善相關:

增加周邊胰島素敏感性, 改善dyslipidemia , TG  降低, HDL-C 和adipnectin上升


理想的MASH治療是合併不同機轉, 同時要治療病人的metabolic cormorbidities。

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2023年11月13日 星期一

SELECT Trial-Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes

  • Multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled, event-driven superiority trial

  • 受試者: 

    • 45歲以上
    • 有已知心血管疾病
    • BMI 27以上
    • 沒有糖尿病的病人
  • 1:1 隨機分派成 once-weekly subcutaneous semaglutide 2.4 mg 和安慰劑

  • 結果: 

  • 共17604個受試者
    • Semaglutide 組 8803個 (平均有使用藥物時間34.2±13.7 個月)
    • Placebo組8801 個
  • 平均追蹤39.8±9.4 個月
  • 複合心血管終點事件 (CV death,  non fatal MI, non fatal stroke) :
    • Semaglutide 組 569 個 (6.5%)
    • Placebo組701 個 (8.0%)
    • HR  0.80; 95% confidence interval, 0.72 to 0.90; P<0.001 
  • 因副作用停藥者
    • Semaglutide 組 1461個 (16.6%) 
    • Placebo組718 個 (8.2%) 
    • P<0.001 

  • 結論: 
  • 在沒有糖尿病且已有心血管疾病之過重肥胖病人, 平均追蹤39.8個月, 相較於安慰劑, 一週一次2.4 mg 的semaglutide, 可減少CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke

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2023年11月5日 星期日

肥胖藥物的新進展--營養刺激導向的肥胖賀爾蒙治療 Nutrient-stimulated hormone therapies for obesity (Part-2)

 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~口服的藥物~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

Oral semaglutide 

口服GLP-1RA

FDA Approved 為type 2 DM 治療(Rybelsus) 


phase 2 OASIS trial: 

肥胖過重者接受每日50mg 口服semaglutide, 68週平均體重下降17.4%, 相當於一週打一次2.4mg semaglutide。1/3 以上受試者在第68週體重下降20%以上。


phase 3 OASIS trial:進行中。


Orforglipron

nonpeptide 口服GLP-1RA > 不用和其他食物隔開

phase 2 trial : 肥胖過重者 36週體重下降14.7%, 接近一半的受試者在36週降15%以上體重。


phase 3 ATTAIN trial: 進行中。


~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~一個月打一次的藥物~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

AMG133 

GLP-1RA/ GIP receptor antagonist 

phase 2 trial 中, 肥胖過重者注射AMG133 在12週平均體重價降14.5% 。



Bimagrumab

Activin type II receptor inhibitor (單株抗體) 


phase 2 trial中:  58個有糖尿病的肥胖病人, 接受Bimagrumab者在48週時減少20%的fat mass且增加3.6% lean mass, 最常見的副作用是輕微腹瀉和肌肉痙攣。


BELIEVE trial : Bimagrumab 單獨使用和  Bimagrumab 同時和semaglutide 使用的 phase 2b trial : 進行中, 預計2024年底結束。


~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~其他~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

Taldefgrobep

Myostatin inhibitor, 作用在肌肉

在老鼠實驗中: 在肥胖老鼠減少fat mass, 增加 lean mass 。

肥胖的 phase 2 study 預計2024開始進行。  



參考資料:

https://www.medscape.com/viewarticle/997910?ecd=WNL_mdpls_231103_mscpedit_diab_etid6020562&uac=185573DY&spon=22&impID=6020562#vp_1


https://www.medscape.com/viewarticle/997503?ecd=WNL_mdpls_231024_mscpedit_diab_etid5984043&uac=185573DY&spon=22&impID=5984043
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肥胖藥物的新進展--營養刺激導向的肥胖賀爾蒙治療-Nutrient-stimulated hormone therapies for obesity (Part-1)

~~~~~~~~~~以下都是一周注射一次的藥物~~~~~~~~~~

Semaglutide 

GLP-1RA 

2017: FDA Approved 為type 2 DM 治療 (Ozempic)

2021: FDA Approved 為肥胖治療(Wegovy) 


SELECT (Semaglutide Effects on Heart Disease and Stroke in Patients with Overweight or Obesity): 沒有T2DM的肥胖過重病人,  使用Semaglutide 相較於Placebo,  減少20% MACE  (結果將於2023/11/11 的AHA會議發表) 。


Tirzepatide 

GIP/GLP-1RA 

2022/05: FDA approved 為type 2 DM 治療( Mounjaro) 

2023/11: FDA approved 可用於肥胖治療 (Zepbound)


SOURMOUNT-3

經過12週生活型態調整後達到體重下降5% 以上的肥胖過重且無糖尿病者, 

使用Tirzepatide  72 週, 體重額外下降18.4 %; Placebo 增加 2.5 % ,

相較於Placebo可多降20.8% 體重。

使用Tirzepatide  72 週, 額外體重下降5%以上者有 87.5% ; Placebo 為16%。


SOURMOUNT-4  (結果於2023 EASD 發表)

探討肥胖過重且無糖尿病者持續使用tirzepatide 後的效用:

前36週的Lead-in phase所有受試者接受最大耐受劑量的tirzepatide,

第36週時平均體重下降20.9%,

之後52週隨機分派為Tirzepatide與Placebo:


第88週時,

持續使用tirzepatide者達到額外5.5%的體重下降; Placebo組體重上升14%,

但Placebo組的體重即便在停藥後52週也沒有復胖到baseline 體重。

持續使用tirzepatide者腰圍減少4.3 cm; Placebo組增加7.8cm 。

持續使用tirzepatide者其他心臟代謝指標包括SBP,DBP,A1C,Lipid 也有改善。


Tirzepatide 減重的Plateau大約在第70週。

持續使用tirzepadie者, 從baseline到88週, 平均體重下降25.3%, 一半以上受試者有減少25%以上體重。


SOURMOUNT MMO : 預估2027 年完成: 探討在肥胖病人使用Tirzepatide的morbidity/ mortality 。


Cagrilintide

Amylin analog

肥胖病人的phase 2 trial: 使用cargrilintide者, 有一半以上在26週時體重減少10% 以上。


CagriSema

Amylin analog/GLP-1 RA

phase 1b trial: 在20週時平均體重減少17%。


進行中的phase 3 trial :

REDEFINE 1 (obesity)   預計2025完成

REDEFINE 2 (obesity and type 2 diabetes)  預計2024完成

REDEFINE 3 (obesity and established cardiovascular disease)   預計2027完成 


Survodutide 

Glucagon/GLP-1 RA


phase 2 trial在2023 ADA 年會發表:46週時平均體重下降18.7%, 40% 病人減少20%以上體重。


phase 3 trial: SYNCHRONIZE trials 進行中。


Retatrutide

GIP/GLP-1/glucagon triple hormone receptor agonist


phase 2 trial在2023 ADA 年會發表:

48週時, retratrutide  組體重下降24.2%; Placebo組體重下降2.1% 。

最高劑量 (12mg ) 組: 

9/10病人體重下降10%以上; 2/3病人體重下降20%以上; 1/4病人體重下降30%以上。

最高級次高劑量組: 100% 病人體重下降5%以上!!!!!


phase 3 trial: TRIUMPH trials 進行中。


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