2023年12月25日 星期一

實用文章翻譯: 如何使用tirzepatide (Zpbound)

***本文為翻譯/整理Medscape 文章,  是一名內分泌科醫生分享一些自己使用tirzepatide的經驗。

*** 本文作者 Beverly Tchang, MD 任職於紐約 Iris Cantor Women's Health Center的體重控制中心

是Weill Cornell 醫學院的內分泌、糖尿病和代謝科臨床醫學助理教授

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2022年5月，美國食品藥物管理局 (FDA)核准 tirzepatide (Mounjaro)  用於治療第2型糖尿病。 

2023年11月，FDA 核准 tirzepatide (Zepbound)  用於治療成人肥胖。


表一: Tirzepatide (Zepbound) 快速使用指南

機轉

Dual GLP-1/GIP receptor Agonist； 增加這兩種腸道胜肽的活性，以增加飽足感並降低食慾。

適應症

身體質量指數 (BMI) ≥ 30 或 BMI ≥ 27 且有與體重相關的合併症 

給藥

依據以下調整方式每週一次皮下注射：

第 1-4 週：2.5 毫克

第 5-8 週：5 毫克

第 9-12 週：7.5 毫克

第 13-16 週：10 毫克

第 17-20 週：12.5 毫克

第 21-24 週：15 毫克

禁忌症

本人有  medullary thyroid carcinoma 或 multiple endocrine neoplasia type 2  或有以上家族史

副作用

噁心、腹瀉、嘔吐、便秘、腹痛、消化不良、注射部位反應、疲倦、過敏反應、噯氣、掉髮、胃食道逆流


表 2 : 關於 Tirzepatide (Zepbound) 的更多細節

機轉

除了抑制食慾外， tirzepatide 還可以減少" 對食物的渴求" 和"情緒性進食" 的表現。 GIP 成分也對脂肪代謝產生正面影響。

適應症

BMI ≥ 27 和 ≥ 30 的臨界值主要適用於白人。 對於在較低 BMI就可能發生代謝後果的種族（例如，東亞和南亞人），這些閾值應向下調整。


有些患者可能會在出現超重或肥胖之前尋求藥物治療，特別是當他們因藥物而體重快速增加時。 儘管tirzepatide未被批准用於預防肥胖，但患者和醫師應進行此類預防性健康討論，以充分了解其風險和益處。

給藥

一般而言tirzepatide劑量是每 4 週會增加2.5 mg，但發生無法耐受的副作用時, 可選擇暫停一次劑量或暫停增量。


根據最新的臨床試驗，如果連續漏打一劑或兩劑，患者可以從最後一次的劑量開始打。 若連續漏打 3 劑或以上，患者應從每週5 mg 開始重新調整。

禁忌症

本人患有 medullary thyroid carcinoma 或 multiple endocrine neoplasia type 2 , 或有以上家族史是絕對禁忌症。


患者胰臟炎、胃輕癱、逆流、其他甲狀腺癌和膽囊疾病等疾病要小心，但並不是絕對禁忌症。 這些情況要和患者做徹底的風險/效益討論。

副作用

作者分享: 她的患者最常見的副作用是噁心、腹瀉、便秘、疲勞和逆流。 

其中許多症狀可以透過一些生活調整來改善：如較小的進食份量、關注" 吃飽了" 的信號以及強調補水（GLP-1 會抑制感知口渴的能力）。


在與患者討論tirzepatide的使用時， 作者使用 4C: Comorbidities(合併症), Cautions (注意事項), Costs (費用), Choices (選擇) 來涵蓋最常見的問題。

Comorbidities(合併症)

  • 臨床試驗中，tirzepatide  降A1c約降2%。 
  • 在一項糖尿病試驗中，tirzepatide 比對照組（胰島素）更能顯著降低肝臟脂肪含量，而tirzepatide對非酒精性脂肪性肝炎的試驗正在進行中。 
  • 一個的tirzepatide與心血管疾病的統合分析估計，心血管死亡、心肌梗塞、中風和須住院的不穩定心絞痛的風險降低了 20%。 
  • Tirzepatide 和其他 GLP-1 A 一樣, 可能對酒精濫用疾患有幫助。 
  • 為患有非酒精性脂肪性肝, 心血管疾病, 酒精使用疾患等合併症或有發生此類合併症風險的患者開立tirzepatide是理想選擇。
 Cautions (注意事項)
  • 首要原則是「不造成傷害」。 
  • 對於有胰臟炎、胃輕癱或嚴重胃食道逆流病史的患者來說，tirzepatide可能不是一個好的選擇。 
  • 由於tirzepatide劑量調整階段可能干擾含雌激素的避孕藥的功效，因此女性應與醫生討論適當的節育選擇（例如僅使用黃體素、保險套或是避孕器等屏障方式）。 
  • 在tirzepatide的臨床試驗中，也建議男性參與者使用可靠的避孕措施。 如果患者計劃生育，女性應在受孕前 2 個月; 男性應在受孕前 4 個月停用tirzepatide，因為目前尚不清楚其對生育或懷孕的影響。
Costs (費用)
Zepbound 的零售價為每月 1,279 美元 (接近每個月4萬台幣) ，僅比其主要競爭對手 Wegovy（Semaglutide 2.4 mg）稍微便宜一些。 
即使有優惠和商業保險，這樣的成本仍然讓許多患者無法負擔。 對於無法負擔tirzepatide 的患者，醫師應討論更經濟、同時有實證的替代方案：例如phentermine, phentermine-topiramate, naltrexone-bupropion, metformin, bupropion, or topiramate

Choices (選擇)

儘管不存在 head-to-head 的肥胖臨床試驗, 但從SURPASS-2 和 SUSTAIN-FORTE 的數據可以推測和semaglutide的治療等效性：
Semaglutide 1.0 mg --> tirzepatide 2.5 mg 算是減量
Semaglutide 1.0 mg --> tirzepatide 5 mg 算是增量
Semaglutide 2.0mg or 2.4 mg 大約和  tirzepatide 5 mg 效果相當
 
改變減重治療方法的決定可能取決於減重目標、副作用耐受性或保險範圍。 
與所有藥物一樣，tirzepatide 的使用應透過SDM、徹底討論其風險與益處, 根據每位患者的需求量身定制的個體化治療方案。

Reference:



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2023年11月20日 星期一

Metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease 的藥物治療

 NAFLD 正名為MASLD ( Metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease)

-美國肝病研究協會強調要主動篩檢，以識別有晚期 MASLD 風險的患者，特別是有肥胖及肥胖相關併發症如糖尿病者。

-雖然目前缺乏「可用的藥物治療」，但是及早讓有MASLD者改變生活型態，高風險者接受肝臟併發症篩檢/治療，以期減少臨床負擔。


Obeticholic acid (OCA)

-本周(2023/11) FDA否決OCA 對metabolic dysfunction–associated steatohepatitis (MASH)治療的申請，主因是藥物相關的副作用。雖然OCA在研究中顯著改善肝纖維化 ，但會讓LDL上升，加速Pre-DM, DM形成，讓T2DM病人血糖惡化。


未來對MASLD 治療有潛力的藥物

Resmetirom

- Thyroid hormone receptor beta selective agonist

- MAESTRO-NASH biopsy trial (phase 3 ) 

  • 肝纖維化改善大於一個stage 的比率 (26%) 顯著優於安慰劑 (14%)
  • NASH resolution 的比率 (30%) 顯著優於安慰劑 (10%)
  • 和OCA1不同, resmetriom 組LDL-C 下降 的比率顯著優於安慰劑 (和安慰劑相比-16%)


Semaglutide 

- GLP1RA

- phase 2 trial 

  • NASH resolution 顯著優於安慰劑  (59% vs 17%)
  • 肝纖維化改善沒有達到統計學上顯著意義 (43% vs 33%)

- phase 3 trial 進行中


Pegozafermin 

-Fibroblast groth factor -21 (FGF-21) analogs

- ENLIVEN trial (phase 2b) 

  • 肝纖維化改善大於一個stage 的比率 (27%) 顯著優於安慰劑 (7%)
  • NASH resolution 的比率 (26%) 顯著優於安慰劑 (2%)

- 也和其他代謝改善相關:

增加周邊胰島素敏感性, 改善dyslipidemia , TG  降低, HDL-C 和adipnectin上升


理想的MASH治療是合併不同機轉, 同時要治療病人的metabolic cormorbidities。

Ref:
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2023年11月13日 星期一

SELECT Trial-Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes

  • Multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled, event-driven superiority trial

  • 受試者: 

    • 45歲以上
    • 有已知心血管疾病
    • BMI 27以上
    • 沒有糖尿病的病人
  • 1:1 隨機分派成 once-weekly subcutaneous semaglutide 2.4 mg 和安慰劑

  • 結果: 

  • 共17604個受試者
    • Semaglutide 組 8803個 (平均有使用藥物時間34.2±13.7 個月)
    • Placebo組8801 個
  • 平均追蹤39.8±9.4 個月
  • 複合心血管終點事件 (CV death,  non fatal MI, non fatal stroke) :
    • Semaglutide 組 569 個 (6.5%)
    • Placebo組701 個 (8.0%)
    • HR  0.80; 95% confidence interval, 0.72 to 0.90; P<0.001 
  • 因副作用停藥者
    • Semaglutide 組 1461個 (16.6%) 
    • Placebo組718 個 (8.2%) 
    • P<0.001 

  • 結論: 
  • 在沒有糖尿病且已有心血管疾病之過重肥胖病人, 平均追蹤39.8個月, 相較於安慰劑, 一週一次2.4 mg 的semaglutide, 可減少CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke

Ref:  

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2023年11月5日 星期日

肥胖藥物的新進展--營養刺激導向的肥胖賀爾蒙治療 Nutrient-stimulated hormone therapies for obesity (Part-2)

 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~口服的藥物~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

Oral semaglutide 

口服GLP-1RA

FDA Approved 為type 2 DM 治療(Rybelsus) 


phase 2 OASIS trial: 

肥胖過重者接受每日50mg 口服semaglutide, 68週平均體重下降17.4%, 相當於一週打一次2.4mg semaglutide。1/3 以上受試者在第68週體重下降20%以上。


phase 3 OASIS trial:進行中。


Orforglipron

nonpeptide 口服GLP-1RA > 不用和其他食物隔開

phase 2 trial : 肥胖過重者 36週體重下降14.7%, 接近一半的受試者在36週降15%以上體重。


phase 3 ATTAIN trial: 進行中。


~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~一個月打一次的藥物~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

AMG133 

GLP-1RA/ GIP receptor antagonist 

phase 2 trial 中, 肥胖過重者注射AMG133 在12週平均體重價降14.5% 。



Bimagrumab

Activin type II receptor inhibitor (單株抗體) 


phase 2 trial中:  58個有糖尿病的肥胖病人, 接受Bimagrumab者在48週時減少20%的fat mass且增加3.6% lean mass, 最常見的副作用是輕微腹瀉和肌肉痙攣。


BELIEVE trial : Bimagrumab 單獨使用和  Bimagrumab 同時和semaglutide 使用的 phase 2b trial : 進行中, 預計2024年底結束。


~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~其他~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

Taldefgrobep

Myostatin inhibitor, 作用在肌肉

在老鼠實驗中: 在肥胖老鼠減少fat mass, 增加 lean mass 。

肥胖的 phase 2 study 預計2024開始進行。  



參考資料:

https://www.medscape.com/viewarticle/997910?ecd=WNL_mdpls_231103_mscpedit_diab_etid6020562&uac=185573DY&spon=22&impID=6020562#vp_1


https://www.medscape.com/viewarticle/997503?ecd=WNL_mdpls_231024_mscpedit_diab_etid5984043&uac=185573DY&spon=22&impID=5984043
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肥胖藥物的新進展--營養刺激導向的肥胖賀爾蒙治療-Nutrient-stimulated hormone therapies for obesity (Part-1)

~~~~~~~~~~以下都是一周注射一次的藥物~~~~~~~~~~

Semaglutide 

GLP-1RA 

2017: FDA Approved 為type 2 DM 治療 (Ozempic)

2021: FDA Approved 為肥胖治療(Wegovy) 


SELECT (Semaglutide Effects on Heart Disease and Stroke in Patients with Overweight or Obesity): 沒有T2DM的肥胖過重病人,  使用Semaglutide 相較於Placebo,  減少20% MACE  (結果將於2023/11/11 的AHA會議發表) 。


Tirzepatide 

GIP/GLP-1RA 

2022/05: FDA approved 為type 2 DM 治療( Mounjaro) 

2023/11: FDA approved 可用於肥胖治療 (Zepbound)


SOURMOUNT-3

經過12週生活型態調整後達到體重下降5% 以上的肥胖過重且無糖尿病者, 

使用Tirzepatide  72 週, 體重額外下降18.4 %; Placebo 增加 2.5 % ,

相較於Placebo可多降20.8% 體重。

使用Tirzepatide  72 週, 額外體重下降5%以上者有 87.5% ; Placebo 為16%。


SOURMOUNT-4  (結果於2023 EASD 發表)

探討肥胖過重且無糖尿病者持續使用tirzepatide 後的效用:

前36週的Lead-in phase所有受試者接受最大耐受劑量的tirzepatide,

第36週時平均體重下降20.9%,

之後52週隨機分派為Tirzepatide與Placebo:


第88週時,

持續使用tirzepatide者達到額外5.5%的體重下降; Placebo組體重上升14%,

但Placebo組的體重即便在停藥後52週也沒有復胖到baseline 體重。

持續使用tirzepatide者腰圍減少4.3 cm; Placebo組增加7.8cm 。

持續使用tirzepatide者其他心臟代謝指標包括SBP,DBP,A1C,Lipid 也有改善。


Tirzepatide 減重的Plateau大約在第70週。

持續使用tirzepadie者, 從baseline到88週, 平均體重下降25.3%, 一半以上受試者有減少25%以上體重。


SOURMOUNT MMO : 預估2027 年完成: 探討在肥胖病人使用Tirzepatide的morbidity/ mortality 。


Cagrilintide

Amylin analog

肥胖病人的phase 2 trial: 使用cargrilintide者, 有一半以上在26週時體重減少10% 以上。


CagriSema

Amylin analog/GLP-1 RA

phase 1b trial: 在20週時平均體重減少17%。


進行中的phase 3 trial :

REDEFINE 1 (obesity)   預計2025完成

REDEFINE 2 (obesity and type 2 diabetes)  預計2024完成

REDEFINE 3 (obesity and established cardiovascular disease)   預計2027完成 


Survodutide 

Glucagon/GLP-1 RA


phase 2 trial在2023 ADA 年會發表:46週時平均體重下降18.7%, 40% 病人減少20%以上體重。


phase 3 trial: SYNCHRONIZE trials 進行中。


Retatrutide

GIP/GLP-1/glucagon triple hormone receptor agonist


phase 2 trial在2023 ADA 年會發表:

48週時, retratrutide  組體重下降24.2%; Placebo組體重下降2.1% 。

最高劑量 (12mg ) 組: 

9/10病人體重下降10%以上; 2/3病人體重下降20%以上; 1/4病人體重下降30%以上。

最高級次高劑量組: 100% 病人體重下降5%以上!!!!!


phase 3 trial: TRIUMPH trials 進行中。


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