新的降血糖藥與心血管風險

2016年的ADA年會會討論 2個重要的 long-term CV outcome臨床試驗的結果:
1. LEADER trial (liraglutide 有CV benefit)
2. EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin 有 CV benefit)

第2型糖尿病和心血管疾病

糖尿病等同於心血管疾病。

 UKPDS trial 在1998年出版，發現在新診斷的第2型糖尿病病人，10年間給予積極血糖控制可以減少小血管病變25%，大血管病變則沒有顯著差異(雖然MI risk 減少16%)。1998 後又再追蹤10年，後來的這10年間積極控制血糖組和一般組的病人兩者之間的 HbA1C 變成沒有差異，但是積極控制血糖組小血管病變減少的好處並沒有改變 (legacy effect 遺產效應) 。而且，積極控制血糖這組的大血管病變/死亡率減少，隨著時間變成有顯著差異。

ACCORD trial 則是在積極控制血糖組發現有死亡率上升的情形。

ADVANCE和 VADT trial 則發現積極控制血糖組的小血管病變顯著減少，大血管病變減少但是沒有顯著差異。

一個包含UKPDS 和PROACTIVE study 的meta-analysis 顯示積極控制血糖使MI減少但是死亡率並沒有減少。

為何有這樣的差別呢？

可能原因包括UKPDS的病人群比較年輕，罹病時間短，當時statin的使用較不普遍，高血壓控藥物也隨著時間進步等等。

三高裡面，控制血脂和血壓比控制血糖更能減少心血管疾病，但血糖的控制還是很重要。即使血壓血脂控制得宜的第2型糖尿病病人仍然暴露在心血管疾病增加的風險下，血糖控制不良小血管病變增加也會使大血管病變風險上升。如何用個別化的治療來幫助病人達到良好血糖控制 (HbA1C <7.0%) 和使用較少造成低血糖的藥物，成為治療糖尿病的重要課題。


新降血糖藥對CV risk factor的影響

Risk Factor	Basal Insulin	DPP-4 inhibitors	Short-acting GLP-1 RAs	Long-acting GLP-1 RAs	SGLT2 Inhibitors
Hypoglycemia	常見	低	低	低	低
FPG	↓↓	↓	↓	↓↓	↓
PPG	↓	↓	↓↓	↓	↓
Weight	↑	↔	↓ 1-2 kg	↓2-5 kg	↓ 2-5 kg
BP	↔	↔	↓	↓	↓
HR	↔	↔	↔	↑2-5 beat/min	↔
Lipids	↔	↔	Modest beneficial profile (↑small HDL ; ↓TG)	Modest beneficial profile	↑Small LDL; ↑small HDL ; ↓TG

新的降血糖藥在高風險第2型糖尿病病人的CV outcome trial 

2007年Rosiglitazone被發現會增加MI風險和死亡，從此以後  FDA就建議糖尿病的新藥需要驗證心血管的安全性，因此有許多相關研究。這些研究設計主要都是要證明 "noninferiorty" (HR <1.3)， superiority 是secondary endpoint 。

Insulin glargine，DPP-4 inhibitors (saxagliptin, alogliptin, sitagliptin)，短效的GLP-1 RA(lixisenatide) 都有達到noninferiority的primary outcome，證實心血管的安全性，

但是對CV benefit和mortality endpoint並沒有顯著差異 。

不幸的是saxagliptin (SAVOR-TIMI 53) 和alogliptin (EXAMINE) 的研究發現病人因心衰竭住院的比率較高 (saxagliptin 3.5% vs placebo 2.8%; alogliptin 3.9% vs placebo 3.3%)。FDA 在2016年4月加入對此2種藥可能增加心臟衰竭的警告，尤其是已經有heart failure和CKD的病人，建議有心衰竭症狀的病人應考慮停藥。TECOS study 顯示sitagliptin因心衰竭住院的比率和placebo相似。

EMPA-REG study 則顯示empagliflozin 顯著減少包含[CV death，non fatal MI，non fatal stroke]的 3-point composite endpoint。

對死亡率的減少在第15周就被觀察到，有可能和血壓下降和antitherothrombotic mechanism有關，在3年的追蹤中，HbA1c levels 分別是 empagliflozin: 7.8% 和 placebo: 8.2% ，暗示這樣的好處可能獨立於血糖控制。Osmotic diuresis 和排鈉造成的Preload和afterload減少可能會是比較合理的解釋。

SUSTAIN 6 trial  比較 semaglutide(1周打一次的GLP-1 RA ) 和 placebo+ standard care，是一個 long-term，randomized， double-blind， placebo-controlled， multicenter  study。追蹤2年，>3000個病人已經達到noninferiority   endpoint，CV risk 也有顯著減少 !   相關報告在2016 ADA meeting 值得期待。

2016 ADA meeting也會展示 EMPA-REG OUTCOME  和 LEADER study 的細節。

LEADER study 研究 liraglutide (0.6mg to 1.8mg daily) VS placebo 在高風險第2型糖尿病病人的影響 ，是一個phase 3b, multicentor, international, radomized, double blind, placebo controlled study 。追蹤9340個病人5年，證實CV safety之外，包含CV death, non fatal MI, non fatal stroke的3-point composite endpoint 也有顯著減少，adverse event和之前 liraglutide 的trial 相似。

Empagliflozin和liraglutide的CV  benefit 相關機轉和是否是class effect都值得討論。還有，ELIXA  study  顯示  lixisenatide  和placebo相比並沒有顯著的CV benefit， CV benefit是否只存在於某類 (eg.長效) 的GLP-1 RA ?  liraglutide 的好處是來自強大的降血糖效果，或是有其他機轉呢?  

Reference:  Medscape 2016

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2016/7/4 補充: 

其他進行中的CV outcome study:
SGLT2- inhibitor
Canagliflozin (Invokana, Janssen): Canagliflozin cardiovascular assessment study (CANAVAS)
隨機分配 4330個有CV risk的T2DM病人
在標準治療上加上 canagliflozin 100mg 或 300mg/day 或placebo
預計2017/2 結束

Dapagliflozin (Forxiga/Farxiga, AstraZeneca)  : DECLARE-TIMI 58 study 
隨機分配17,000以上個有CV risk的T2DM病人
在標準治療上加上 dapafliflozin 10 mg/ day 或placebo
預計2019 完成

GLP-1 Agonist
Exenatide  (Bydureon, AstraZeneca) Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering Trial (EXSCEL)study 
隨機分配14,000個 有CV risk的T2DM病人
在標準治療上加上exenatide 2mg/week 或placebo

預計2018/4 完成